Эзомепразол (Esomeprazole)

Содержание

Product monograph, 2019.

Эзомепразол (в виде соли магния тригидрата с тремя молекулами воды) представляет собой белый или слабоокрашенный кристаллический порошок. Растворимость в воде составляет 0,3 мг/мл. Молекулярная масса 767,2 г/моль.

Механизм действия

Эзомепразол — антисекреторное средство из класса замещенных бензимидазолов, является S-изомером омепразола. Эзомепразол неустойчив в кислой среде, поэтому для перорального применения выпускается в лекарственных формах с кишечнорастворимой оболочкой. Снижает секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования желудочного фермента H⁺/K⁺-АТФазы (протонный насос), который отвечает за секрецию кислоты париетальными клетками желудка.

Фармакодинамика

После абсорбции эзомепразол накапливается в кислой среде париетальных клеток, где преобразуется в активную форму, которая специфически связывается с Н⁺/К⁺-АТФазой, блокируя заключительный этап выработки соляной кислоты и тем самым снижая кислотность желудочного сока. Эзомепразол эффективен в ингибировании как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты.

У здоровых добровольцев мужского пола (n=12) повторное введение эзомепразола в дозе 20 мг 1 раз в день в течение 5 дней приводило к снижению среднего пикового выхода кислоты после стимуляции пентагастрином на 90% при измерении через 6–7 ч после введения дозы.

Эффект антисекреторной терапии можно предсказать, исходя из продолжительности подавления кислотности желудка до pH>4, достигаемого при каждом режиме дозирования и продолжительности лечения.

Антисекреторную активность эзомепразола изучали у пациентов с НЭРБ. Эзомепразол в дозе 20 и 40 мг применяли в течение 5 дней, и на 5-й день оценивали долю времени, в течение которого рН желудочного сока был >4 в течение 24-часового периода времени (таблица 1).

Таблица 1

Влияние эзомепразола на кислотность желудка на 5-й день (n=36)

¹ рН желудочного сока измерялся в течение 24 ч.

² Значение p<0,01 для эзомепразола в дозе 40 мг по сравнению с эзомепразолом в дозе 20 мг.

Во время терапии антисекреторными ЛС уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты. Также повышается уровень хромогранина A (CgA) из-за снижения кислотности желудочного сока. Повышенный уровень CgA может привести к ложноположительным результатам при исследовании нейроэндокринных опухолей.

Имеющиеся опубликованные данные свидетельствуют о том, что прием ингибиторов протонного насоса следует прекратить за 14 дней до измерения уровня CgA. Это необходимо для того, чтобы уровни CgA, которые могут быть ложноповышенными после применения ингибиторов протонного насоса, вернулись в диапазон референсных значений (см. «Меры предосторожности»).

Эрадикация Helicobacter pylori. Инфекция H.pylori ассоциируется с язвенной болезнью и является основным фактором развития гастрита. Приблизительно 90–100% пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки и 80% пациентов с язвой желудка инфицированы H.pylori. Было показано, что монотерапия эзомепразолом подавляет, но не уничтожает H.pylori. Эрадикация H.pylori с помощью тройной терапии, включающей применение эзомепразола и кларитромицина и амоксициллина в течение 7 дней, ассоциируется с заживлением и улучшением симптомов дуоденальных язв.

Фармакологические исследования у человека

Применение эзомепразола в дозе 15 мг 1 раз в день в течение 7 дней у здоровых добровольцев, относящихся к быстрым метаболизаторам омепразола, вызывало более выраженное снижение стимулированной пентагастрином секреции желудочного сока по сравнению с приемом омепразола в дозе 15 мг. Медиана снижения, достигнутая при применении эзомепразола, составила 91% по сравнению с 64% при лечении омепразолом.

Пероральный прием от 5 до 20 мг эзомепразола 1 раз в день в течение 5 дней приводил к быстрому и дозозависимому снижению стимулированной секреции желудочного сока у здоровых добровольцев.

Таблица 2

Ингибирование стимулированной пентагастрином секреции желудочного сока (95% ДИ) после однократного и многократного приема эзомепразола или омепразола

В перекрестном исследовании с тремя периодами у 36 пациентов мужского и женского пола с изжогой и кислой отрыжкой (симптомы ГЭРБ), применение эзомепразола в дозе 20 и 40 мг оказывало дозозависимый эффект на кислотность желудка, который был значительно выше, чем наблюдаемый при лечении омепразолом в дозе 20 мг, после ежедневного приема в течение 5 дней (таблица 3).

Таблица 3

Доля пациентов (%) с pH желудочного сока >4 после многократного приема (5 дней) эзомепразола или омепразола (n=36)

Аналогичное исследование (перекрестное с двумя периодами) было проведено с участием 115 пациентов мужского и женского пола с симптомами ГЭРБ для сравнения влияния суточных доз 40 мг эзомепразола и омепразола на кислотность желудка. Результаты этого исследования показали, что при применении эзомепразола в дозе 40 мг доля времени, в течение которого pH желудочного сока >4, была значительно больше, чем при приеме омепразола в дозе 40 мг как через 1 день, так и через 5 дней применения (p<0,001).

Таблица 4

Доля пациентов (%) с pH желудочного сока >4 после многократного приема (5 дней) эзомепразола или омепразола (n=115)

В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 31 пациента мужского и женского пола с изжогой и кислой отрыжкой (симптомы ГЭРБ) ежедневный прием эзомепразола в дозе 40 мг приводил к более значительному увеличению доли времени, в течение которого pH желудочного сока был >4, чем ежедневный прием пантопразола в дозе 40 мг как через 1 день, так и через 5 дней применения (p<0,001).

Таблица 5

Доля пациентов (%) с pH желудочного сока >4 после многократного приема (5 дней) эзомепразола или пантопразола (n=31)

В двустороннем перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 30 здоровых добровольцев мужского и женского пола ежедневное применение эзомепразола в дозе 40 мг приводило к более значительному увеличению доли времени, в течение которого pH желудочного сока был >4, чем ежедневное применение лансопразола в дозе 30 мг, через 5 дней применения (p<0,001).

Таблица 6

Доля пациентов (%) с pH желудочного сока >4 после многократного приема (5 дней) эзомепразола или лансопразола (n=30)

Другие фармакодинамические эффекты. Влияние эзомепразола на различные системы организма не изучалось. Данные, полученные в ходе клинических исследований с применением омепразола, показывают, что клинически значимых эффектов, связанных с применением ЛС, не обнаружено для следующих систем и органов:

- эндокринная — уровень в плазме крови инсулина, C-пептида, глюкагона, паратиреоидного гормона, гормонов щитовидной железы или половых гормонов, базальный уровень кортизола;

- ССС — АД, ЧСС, ЭКГ;

- почки — почечная регуляция кислоты и электролитов;

- печень — уровень печеночных ферментов.

Однако у некоторых пациентов, принимавших эзомепразол, сообщалось о повышении уровня ЩФ, АСТ и АЛТ. Повышенное количество энтерохромаффинных клеток (ECL-клетки), возможно, связанное с повышением уровня гастрина в сыворотке крови, наблюдалось как у детей, так и у взрослых при длительном применении эзомепразола. Эти данные рассматривались как не имеющие клинического значения. Клинически значимых эффектов со стороны ЦНС не зарегистрировано. Клинически значимого воздействия на другие системы и органы не отмечено.

Фармакокинетика

T_max эзомепразола в плазме крови у здоровых добровольцев после перорального применения составляет 1–2 ч. Системная биодоступность составляет 64% после однократного приема в дозе 40 мг и 89% — после многократного приема 1 раз в день (40 мг в течение 5 дней). Кажущийся V_ss у здоровых людей составляет приблизительно 0,22 л/кг. Эзомепразол на 97% связывается с белками плазмы крови и оптически стабилен in vivo с незначительной инверсией в другой изомер.

Фармакокинетический профиль эзомепразола изучался у 36 пациентов с НЭРБ после многократного приема в дозе 20 и 40 мг 1 раз в день (таблица 7).

Таблица 7

Фармакокинетические параметры эзомепразола после перорального приема в течение 5 дней, среднее значение (коэффициент вариации, %)¹

¹ Значения параметров являются среднегеометрическими величинами, за исключением значения T_max, которое является среднеарифметической величиной.

Прием пищи задерживает и снижает абсорбцию эзомепразола, но не оказывает значительного влияния на его воздействие на кислотность желудочного сока.

Фармакокинетика в комбинации с антибиотиками. Взаимодействие эзомепразола (20 мг 2 раза в день), амоксициллина (1 г 2 раза в день) и кларитромицина (500 мг 2 раза в день) оценивали в рамках перекрестного исследования с четырьмя периодами (каждый период исследования составлял 7 дней). При приеме тройной комбинации биодоступность (AUC и C_max) амоксициллина и кларитромицина существенно не изменялась у здоровых добровольцев по сравнению с применением любого из этих ЛС в монотерапии. AUC и C_max метаболита 14-гидроксикларитромицина увеличивались на 53% при применении тройной комбинации по сравнению со значениями после приема только кларитромицина. Также наблюдалось значительное увеличение значений AUC (двукратное) и C_max (39%) эзомепразола при одновременном применении с антибиотиками по сравнению с монотерапией.

Метаболизм

Эзомепразол подвергается метаболизму первого прохождения и полностью метаболизируется с участием CYP450, в основном в печени (CYP2C19 и CYP3A4). Основные метаболиты эзомепразола (гидрокси- и десметилированное производные) не влияют на секрецию желудочного сока. Изофермент CYP2C19, который участвует в метаболизме всех доступных ингибиторов протонного насоса, проявляет полиморфизм. Около 3% представителей европеоидной и 15–20% — монголоидной рас не имеют CYP2C19 и относятся к медленным метаболизаторам. В равновесном состоянии (40 мг в течение 5 дней) соотношение AUC у медленных метаболизаторов и остальной популяции составляет примерно 2. Коррекция дозы эзомепразола в зависимости от статуса CYP2C19 не требуется.

Почти 80% пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, оставшаяся часть — с калом. Менее 1% исходного ЛС обнаруживается в моче. Полное выведение из мочи и кала составляет 92–96% в течение 48 ч после приема однократной пероральной дозы.

Особые группы пациентов

Дети (1–17 лет). Фармакокинетика эзомепразола оценивалась у 31 пациента с ГЭРБ в возрасте от 1 года до 11 лет включительно в рамках одноцентрового исследования. Пациенты были разделены на 2 подгруппы по возрасту. Пациенты от 1 года до 5 лет получали эзомепразол в дозе 5 или 10 мг 1 раз в день в течение 5 дней. Пациенты от 6 до 11 лет получали эзомепразол в дозе 10 или 20 мг 1 раз в день в течение 5 дней.

После многократного приема эзомепразола в дозах 10 и 20 мг общая экспозиция (AUC) и T_max в плазме крови при приеме дозы 10 мг были сходны у пациентов от 1 года до 11 лет и аналогичны общей экспозиции, наблюдаемой при приеме дозы 20 мг у взрослых. Прием эзомепразола в дозе 20 мг приводил к более высокой экспозиции у детей от 6 до 11 лет по сравнению со взрослыми.

Многократный прием эзомепразола в дозе 5 мг приводил к недостаточной экспозиции у детей от 1 года до 5 лет.

Таблица 8

Суммарные фармакокинетические параметры у детей 1–11 лет с ГЭРБ после 5-дневного перорального приема эзомепразола 1 раз в день

¹ Значения параметров являются среднегеометрическими величинами, за исключением значения T_max, которое является среднеарифметической величиной.

Дети (12–17 лет). Фармакокинетика эзомепразола оценивалась у 28 пациентов с ГЭРБ в возрасте от 12 до 17 лет в рамках одноцентрового рандомизированного исследования. Пациенты получали эзомепразол в дозе 20 или 40 мг 1 раз в день в течение 8 дней. Средние значения C_max и AUC эзомепразола не зависели от массы тела или возраста. В ходе исследования между двумя группами наблюдалось более чем пропорциональное дозе увеличение средних значений C_max и AUC. В целом фармакокинетика эзомепразола у детей от 12 до 17 лет была схожа с наблюдаемой у взрослых пациентов с НЭРБ.

Таблица 9

Сравнительные фармакокинетические параметры у детей 12–17 лет с ГЭРБ и взрослых с НЭРБ после многократного ежедневного перорального приема эзомепразола¹

¹ Значения параметров являются среднегеометрическими величинами для AUC, C_max и T_{1/2 λz} и медианой для T_max. Продолжительность применения у детей 12–17 лет составила 8 дней, у взрослых — 5 дней. Данные получены из двух независимых исследований.

Пожилой возраст. Метаболизм эзомепразола существенно не изменяется у пациентов пожилого возраста. После многократного перорального приема 40 мг эзомепразола здоровыми пожилыми добровольцами (6 мужчин, 8 женщин; возрастной диапазон 71–80 лет), значения AUC и C_max были аналогичны измеренным ранее у молодых пациентов с ГЭРБ (соотношение значений AUC у пожилых пациентов и пациентов с ГЭРБ — 1,25; соотношение значений C_max — 1,18).

Пол. В равновесном состоянии значения AUC и C_max были немного выше (на 13%) у женщин, чем у мужчин. Коррекция дозы эзомепразола в зависимости от пола не требуется.

Токсикология

Токсичность однократной дозы эзомепразола изучали на крысах линии Wistar после перорального и в/в введения и сравнивали с токсичностью омепразола. Эффекты эзомепразола, вводимого в/в или перорально, были аналогичны полученным ранее для омепразола. Наблюдалась небольшая, но четкая разница в реакции между полами. Минимальная летальная и максимальная нелетальная дозы у крыс при пероральном введении составляли 930, 480, 480 и 240 мг/кг для самцов и самок соответственно.

Основными признаками острой токсичности были снижение двигательной активности в сочетании с изменениями частоты дыхания и диафрагмального дыхания. Также наблюдались периодические клонические судороги, иногда в сочетании с одышкой, повышенным слюноотделением, цианозом, тремором, атаксией и/или очень сниженной двигательной активностью. Смерть наступала в течение 23 ч после перорального приема или 2 ч после в/в введения.

Токсичность эзомепразола при многократном введении изучали на крысах (линии Wistar и Sprague Dawley) и собаках после перорального введения. Крысам вводили дозы 14–280 мг/кг, а собакам — 0,66–28 мг/кг в течение 3 мес. Эзомепразол обладает низкой системной токсичностью. Некоторые незначительные гематологические изменения, указывающие на легкую микроцитарную гипохромную анемию (возможно, из-за дефицита железа), наблюдались у взрослых крыс после многократного перорального введения высоких доз эзомепразола или омепразола. Аналогичные незначительные изменения наблюдались у беременных кроликов, однако у собак, получавших эзомепразол, таких изменений отмечено не было. У крыс и собак гистопатологические изменения в желудке при введении средних и высоких доз (крысы — 69 и 280 мг/кг, собаки — 5,5 и 28 мг/кг), состоящие из дозозависимой атрофии главных клеток, гиперплазии слизистой оболочки и/или очагового некроза желудочных желез, сопровождались дозозависимым увеличением веса желудка и уровня гастрина в сыворотке крови. Эти изменения были ожидаемыми и согласуются с предыдущими наблюдениями после лечения высокими дозами омепразола. Эти эффекты являются результатом стимуляции гастрина и/или ингибирования секреции желудочного сока.

При исследовании репродуктивной функции у беременных крыс, получавших перорально эзомепразол или омепразол в дозах до 280 мг/кг/сут, была отмечена незначительная материнская токсичность, однако не было выявлено негативных последствий для выживания или развития эмбриона и плода. Системная экспозиция эзомепразола у этих животных была значительно выше, чем наблюдаемая в клинической ситуации, что указывает на достаточный запас безопасности.

Введение эзомепразола или омепразола беременным кроликам также не указывало на возможность нарушения эмбриофетального развития. Однако тяжелая и дозозависимая материнская токсичность отмечалась при относительно низких дозах и экспозиции эзомепразола или омепразола, что приводило к незначительным последствиям для потомства (небольшие снижение веса плода и увеличение частоты развития мелких дефектов скелета при дозах 26 и 86 мг/кг/сут). Хотя воздействие эзомепразола было относительно низким, увеличить максимальную используемую дозу не представлялось возможным из-за материнской токсичности.

Канцерогенность и мутагенность

Долгосрочные исследования токсичности омепразола показали, что органом-мишенью является слизистая оболочка желудка. Канцерогенный потенциал эзомепразола оценивали на основании полученных данных исследований омепразола. В исследовании канцерогенности на крысах (24 мес) у некоторых животных, получавших 14–140 мг/кг/сут в течение обычной для них продолжительности жизни, были обнаружены карциноиды ECL-клеток. Карциноиды ECL-клеток наблюдались на фоне их гиперплазии. Ни в исследовании канцерогенности на мышах, ни в долгосрочных (до 7 лет) исследованиях общей токсичности у собак карциноиды ECL-клеток не выявлены.

Большое число исследований показало, что в основе развития карциноидов ECL-клеток желудка у крыс лежит выраженная и устойчивая гипергастринемия. Такие ECL-карциноиды наблюдались у крыс после пожизненного лечения ингибиторами секреции кислоты, такими как блокаторы H₂-рецепторов и другие ингибиторы протонного насоса. Частичная фундэктомия у крыс приводила к развитию гипергастринемии и карциноидов ECL-клеток желудка в оставшейся части слизистой оболочки фундального отдела к концу срока жизни крыс.

Применение эзомепразола в течение более 1 года у более чем 800 пациентов не привело к каким-либо значительным патологическим изменениям в секретирующих кислоту эндокринных клетках желудка. Кратковременная и длительная терапия рацематом (омепразол) у ограниченного числа пациентов в течение 11 лет не привела к каким-либо значительным патологическим изменениям в секретирующих кислоту эндокринных клетках желудка. Во время терапии любыми антисекреторными ЛС уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты. Влияние приема эзомепразола на концентрацию гастрина в сыворотке крови оценивалось примерно у 2700 пациентов в клинических исследованиях продолжительностью до 8 нед и у более чем 1300 пациентов — в течение 6–12 мес (суточная доза 20 или 40 мг). Средний уровень гастрина натощак повышался в зависимости от дозы. Это повышение достигало плато (приблизительно 100 пг/мл) в течение 2–3 мес терапии и возвращалось к исходному уровню (приблизительно 30–40 пг/мл) в течение 4 нед после прекращения терапии.

Эзомепразол не продемонстрировал признаков мутагенности в тесте Эймса с использованием сальмонеллы in vitro, но оказался кластогенным в тесте на хромосомные аберрации in vitro в периферических лимфоцитах человека. В другом исследовании при сравнении на периферических лимфоцитах человека эзомепразол, омепразол, R-энантиомер омепразола и лансопразол вызывали одинаковый тип и степень хромосомных аберраций. Эзомепразол не продемонстрировал никаких доказательств мутагенного потенциала in vivo в микроядерном тесте на клетках мышиной лимфомы или в тесте на хромосомные аберрации в костном мозге крыс, несмотря на большую дозу.

Клинические исследования

Рефлюкс-эзофагит

Начальная терапия. Метаанализ данных четырех рандомизированных двойных слепых клинических исследований продемонстрировал эффективность применения эзомепразола в дозе 40 мг при терапии острого рефлюкс-эзофагита. Излечение наблюдалось более чем у 93% (анализ в соответствии с протоколом) пациентов после 8 нед лечения и было связано с облегчением симптомов.

Поддерживающее лечение. При поддерживающей терапии эрозивного эзофагита применение эзомепразола в дозе 20 мг 1 раз в день обеспечивало излечение и облегчение симптомов рефлюкс-эзофагита у большинства пациентов (79–93%) в течение 6 мес.

НЭРБ

В пяти крупных многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях сравнивали применение эзомепразола в дозе 20 или 40 мг 1 раз в день в течение 4 нед с терапией омепразолом в дозе 20 мг 1 раз в день или плацебо в отношении полного устранения изжоги у пациентов с НЭРБ (т.е. без макроскопических изменений). Все схемы лечения оказались успешными, безопасными и хорошо переносились. Применение эзомепразола (20 или 40 мг) обеспечило пациентам значительно больше дней и ночей без изжоги, чем плацебо.

Поддерживающая терапия НЭРБ (по необходимости). Пациенты с полным устранением изжоги после первоначальной терапии НЭРБ были рандомизированы для терапии двойным слепым методом с приемом эзомепразола в дозе 40, 20 мг или плацебо 1 раз в день по мере необходимости для контроля симптомов ГЭРБ в течение 6 мес. Основным показателем эффективности было время до прекращения лечения из-за нежелания продолжать текущую терапию. Эзомепразол (20 и 40 мг) оказался эффективнее плацебо по числу пациентов, прекративших лечение, и пациентов, у которых был достигнут достаточный уровень контроля изжоги.

Таблица 10

Доля пациентов (%) с симптомами ГЭРБ без макроскопических изменений, не желающих продолжать терапию по необходимости (анализ в зависимости от назначенного лечения)

Язвы верхних отделов ЖКТ, ассоциированные с применением НПВС

В клинических исследованиях применение эзомепразола в дозе 20 или 40 мг 1 раз в день было эффективным, безопасным и хорошо переносилось в сочетании с постоянным приемом НПВС.

Заживление язв желудка у пациентов, нуждающихся в терапии НПВС, включая применение селективных ингибиторов ЦОГ-2. Проведено два многоцентровых рандомизированных двойных слепых активных контролируемых клинических исследования с участием 809 пациентов (анализ в зависимости от назначенного лечения) в течение 8 нед для сравнения эффектов эзомепразола (40 или 20 мг 1 раз в день) и ранитидина (150 мг 2 раза в день) в заживлении желудочных язв у пациентов, принимающих неселективные НПВС или селективные ингибиторы ЦОГ-2. Пациенты, включенные в эти исследования, имели язву желудка диаметром ≥5 мм, возраст 18–88 лет (средний возраст 58 лет), среди них было 32% мужчин и 68% женщин, 82% пациентов принадлежали к европеоидной расе, 5% были афроамериканцами, 7% — представителями монголоидной расы и 12% — других этнических групп. Среди этих пациентов 85% принимали неселективные НПВС, а 15% — селективные ингибиторы ЦОГ-2. Статус H.pylori у пациентов при скрининге был отрицательным в 77% случаев и положительным в 23%. Результаты этих двух исследований представлены ниже (таблицы 11 и 12).

Таблица 11

Наблюдаемая частота заживления язвы желудка независимо от типа НПВС (анализ по назначенному лечению)¹

¹ E40 — эзомепразол 40 мг 1 раз в день, E20 — эзомепразол 20 мг 1 раз в день, R150 — ранитидин 150 мг 2 раза в день.

² Значения p по критерию хи-квадрат по сравнению с ранитидином 150 мг 2 раза в день.

³ Статистически значимая величина по сравнению с ранитидином (с корректировкой по Хохбергу).

Таблица 12

Наблюдаемый статус заживления язвы желудка в зависимости от типа НПВС через 4 и 8 нед (анализ по назначенному лечению)¹

¹ E20 — эзомепразол 20 мг 1 раз в день, E40 — эзомепразол 40 мг 1 раз в день, R150 — ранитидин 150 мг 2 раза в день; N — число пациентов в объединенной популяции.
Примечание: два пациента в группе R150 (по 1 в каждом исследовании) не принимали никаких НПВС до или во время исследования и были классифицированы как «Не имеющие значения» и не были включены в эту таблицу. В группу «Селективные ингибиторы ЦОГ-2» включались пациенты, которые получали монотерапию ингибитором ЦОГ-2 в течение 4 нед до исходной эзофагогастродуоденоскопии, в группу «Неселективные НПВС» — пациенты, которые принимали какие-либо другие НПВС или комбинированную терапию селективным ингибитором ЦОГ-2 и неселективным НПВС в течение 4 нед до исходной эзофагогастродуоденоскопии.

² Значение p по сравнению с R150.

³ Статистически значимая величина.

Снижение риска развития язв желудка, ассоциированных с применением НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. В двух крупных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1378 пациентов (анализ в зависимости от назначенного лечения) сравнивали применение эзомепразола в дозе 40 или 20 мг 1 раз в день и плацебо в отношении снижения риска развития язв желудка, ассоциированных с применением НПВС. Пациенты, включенные в эти исследования, имели возраст 21–89 лет (средний возраст 65 лет), среди них было 29% мужчин и 71% женщин, 82% пациентов принадлежали к европеоидной расе, 5% были афроамериканцами, 4% — представителями монголоидной расы и 8% — других этнических групп. Среди этих пациентов 71% принимали неселективные НПВС, а 29% — селективные ингибиторы ЦОГ-2. Статус H.pylori при скрининге у 88% пациентов был отрицательным, у 11% — положительным и у 1% — неизвестным. Пациенты с риском развития язвы, принимающие неселективные НПВС или селективные ингибиторы ЦОГ-2, получали терапию в течение 6 мес. Пациенты, получавшие эзомепразол в дозе 40 или 20 мг, имели значительно более высокие оценочные показатели отсутствия язв по сравнению с плацебо, как показано ниже.

В обоих исследованиях по снижению риска язва качественно определялась как диагностированная, имеющая основание (круглый или эллиптический белый или серо-белый перфорированный дефект слизистой оболочки, который может быть гладким и правильным), край (дискретный, резко очерченный, правильный, гладкий и обычно приподнятый по отношению к основанию язвы) и отсутствие сопутствующего массового поражения или других признаков, указывающих на злокачественность. Исследование 13 было признано опорным, поскольку в нем были зарегистрированы количественные измерения диаметра язвы. Было продемонстрировано, что у пациентов, принимавших эзомепразол в дозе 20 и 40 мг, наблюдалось значительное снижение частоты возникновения язв (≥5 мм) по сравнению с плацебо (в обоих случаях p=0,01). Исследование 14 было признано вспомогательным, поскольку в этом исследовании качественное определение язвы не сопровождалось измерением ее диаметра.

Таблица 13

Доля пациентов без язвы желудка или двенадцатиперстной кишки к 6-му месяцу исследования (анализ по назначенному лечению)

¹ По логарифмическому ранговому критерию в сравнении с плацебо.

Синдром Золлингера-Эллисона

В открытом клиническом исследовании с участием 21 пациента с гиперсекреторными состояниями, такими как синдром Золлингера-Эллисона или идиопатическая гиперсекреция (19 и 2 пациента соответственно), у 90% всех пациентов (19 из 21) терапия была успешной при дозах эзомепразола от 40 до 80 мг 2 раза в день, 1 пациент получал 80 мг 3 раза в день, в течение до 12 мес. На протяжении всего исследования 14 из 21 пациента находились под наблюдением и получали поддерживающую дозу эзомепразола 40 мг 2 раза в день, а 5 пациентов находились под наблюдением и получали поддерживающую дозу эзомепразола выше 80 мг/сут. Базальный уровень соляной кислоты поддерживался значительно ниже целевых значений ≤10 мЭкв/ч (или ≤5 мЭкв/ч у пациентов, перенесших ранее операцию по снижению кислотности) у 90% всех пациентов (19 из 21), принимавших 80–240 мг эзомепразола в день. Эзомепразол в целом хорошо переносился в данной популяции пациентов (см. «Побочные действия»). Информация о безопасности приема эзомепразола в дозе 80 мг в день и выше не превышает 1 года и была получена в ходе исследования в ограниченной популяции.

Активная язва двенадцатиперстной кишки ассоциированная с H.pylori

От 95 до 100% пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки и 80% пациентов с язвой желудка являются положительными по H.pylori и нуждаются в проведении эрадикационной терапии.

Таблица 14

Результаты исследования у пациентов с активной язвой двенадцатиперстной кишки с положительной реакцией на H.pylori

¹ Пациенты с язвой двенадцатиперстной кишки, включенные в анализ по назначенному лечению, оценивались на статус H.pylori по уреазному дыхательному тесту, HUT^® (тест и гистология до и после терапии, n=433, анализ по назначенному лечению).

² Данные взяты из монографии по препарату Losec^® (омепразол).

Язва двенадцатиперстной кишки в анамнезе

Эрадикация H.pylori ассоциируется с длительной ремиссией язвенной болезни. Длительное лечение таких пациентов антисекреторными препаратами обычно не рекомендуется.

Таблица 15

Результаты исследования у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки в анамнезе и положительной реакцией на H.pylori¹

¹ Пациенты, включенные в анализы, оценивались на статус H.pylori по уреазному дыхательному тесту до и после терапии, n=400 (анализ по назначенному лечению).

Дети (1–17 лет)

Дети (1–11 лет) с ГЭРБ. В многоцентровом исследовании с параллельными группами 109 детей с эндоскопически диагностированной ГЭРБ (1–11 лет; 53 пациента женского пола; 89 — европеоидной расы, 19 — афроамериканцы, 1 — другой этнической принадлежности) принимали эзомепразол 1 раз в день в течение 8 нед для оценки безопасности и переносимости. Доза эзомепразола зависела от массы тела пациента:

- <20 кг — 5 или 10 мг 1 раз в день;

- ≥20 кг — 10 или 20 мг 1 раз в день.

Проводилась эндоскопическая оценка на наличие или отсутствие эрозивного эзофагита. Данное исследование проводилось не для демонстрации эффективности терапии.

У 53 из 109 пациентов на момент включения в исследование был диагностирован эрозивный эзофагит (у 51 — легкой, у 1 — средней и у 1 — тяжелой степени). Хотя большинство пациентов, которым была проведена контрольная эндоскопия по окончании 8 нед лечения, выздоровели, нельзя исключать спонтанное выздоровление, поскольку до начала терапии у этих пациентов был эрозивный эзофагит легкой степени тяжести, а исследование не включало сопутствующий контроль.

Возможность применения эзомепразола у детей от 1 до 11 лет для лечения ГЭРБ подтверждена экстраполяцией результатов, включенных в утвержденные к настоящему времени инструкции по медицинскому применению ЛС, которые получены из адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых, на основании которых было одобрено применение эзомепразола у взрослых, и дополнительно — из исследования безопасности и фармакокинетики, проведенного у детей.

Дети (12–17 лет) с ГЭРБ. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами (n=149; 89 пациентов женского пола, 124 — европеоидной расы, 15 — афроамериканцы, 10 — представители других этнических групп) дети от 12 до 17 лет с клинически диагностированной ГЭРБ принимали эзомепразол в дозе 20 или 40 мг 1 раз в день в течение 8 нед для оценки безопасности и переносимости. Не проводилась эндоскопическая оценка на наличие или отсутствие рефлюкс-эзофагита.

Применение эзомепразола у детей 12–17 лет для лечения ГЭРБ подтверждена экстраполяцией результатов, включенных в утвержденные к настоящему времени инструкции по медицинскому применению ЛС, которые получены из адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых, на основании которых было одобрено применение эзомепразола у взрослых, и дополнительно — из исследования безопасности и фармакокинетики, проведенного у детей.

Взрослые

Состояния, при которых требуется снижение секреции желудочного сока, такие как рефлюкс-эзофагит; поддерживающая терапия пациентов с рефлюкс-эзофагитом; неэрозивная рефлюксная болезнь (изжога и регургитация); заживление язв желудка, ассоциированных с применением НПВС; снижение риска развития язв желудка, ассоциированных с применением НПВС; патологические гиперсекреторные состояния, включая синдром Золлингера-Эллисона; эрадикация H.pylori.

В комбинации с кларитромицином и амоксициллином эзомепразол показан при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H.pylori, с целью ее эрадикации и заживления язв.

Дети (1–17 лет)

Состояния, при которых требуется снижение секреции желудочного сока, такие как рефлюкс-эзофагит; неэрозивная рефлюксная болезнь (изжога и регургитация).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность к эзомепразолу и замещенным бензимидазолам; одновременное применение с рилпивирином.

При использовании для эрадикации H.pylori следует учитывать противопоказания для амоксициллина и кларитромицина, приведенные в инструкциях по их медицинскому применению.

Безопасность применения эзомепразола во время беременности не установлена. Не следует назначать эзомепразол беременным женщинам, если ожидаемая польза не перевешивает потенциальный риск.

Не известно, выделяется ли эзомепразол в грудное молоко у человека. Исследования с участием женщин в период грудного вскармливания не проводились. Эзомепразол следует назначать женщинам в период кормления грудью только по абсолютным показаниям.

Обзор побочных реакций

Эзомепразол хорошо переносится. Большинство побочных реакций были слабыми и преходящими, без проявления признаков постоянной связи с проводимой терапией.

Побочные реакции оценивали и регистрировали в ходе контролируемых клинических исследований у более чем 8500 взрослых пациентов, принимавших эзомепразол. Кроме того, более 1200 взрослых добровольцев получали эзомепразол в исследованиях I фазы. Среди побочных реакций, которые встречались с частотой >1% в клинических исследованиях, ассоциированными с применением эзомепразола были головная боль, диарея, метеоризм, боль в животе, тошнота, рвота, головокружение и сухость во рту.

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой >1% и считавшиеся ассоциированными с применением эзомепразола в ходе клинического исследования с участием 109 пациентов от 1 года до 11 лет, принимавших эзомепразол, включали диарею, головную боль и сонливость. Дополнительных проблем, связанных с безопасностью применения, не наблюдалось. Профиль побочных реакций, связанных с применением эзомепразола, в ходе клинического исследования с участием 149 пациентов от 12 до 17 лет, принимавших эзомепразол, соответствовал таковому у взрослых.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота нежелательных реакций, наблюдаемых в одном исследовании, может не отражать частоту, наблюдаемую на практике, и ее не следует сравнивать с частотой, наблюдаемой в другом клиническом исследовании. Информация о побочных реакциях, полученная в ходе клинических исследований, полезна для идентификации нежелательных реакций, связанных с приемом ЛС, и приблизительной оценки частоты их возникновения.

Взрослые

Следующие нежелательные реакции, независимо от их причинно-следственной связи, были зарегистрированы (частота >1%) в контролируемых краткосрочных (до 8 нед) клинических исследованиях с участием 5668 пациентов.

Таблица 16

Доля пациентов с побочными реакциями (%), отмечавшимися с частотой >1% в краткосрочных клинических исследованиях (до 8 нед) независимо от их причинно-следственной связи

В клинических исследованиях продолжительностью до 6 мес были зарегистрированы следующие побочные реакции.

Таблица 17

Доля пациентов с побочными реакциями (%), отмечавшимися с частотой >3% в клинических исследованиях продолжительностью до 6 мес независимо от их причинно-следственной связи

Кроме того, в этих же долгосрочных исследованиях (n=519) сообщалось о возникновении таких побочных реакций при приеме эзомепразола с частотой >1%, независимо от их причинно-следственной связи, как сыпь, переломы, грыжа, головокружение, дуоденит, диспепсия, эпигастральная боль, повышение уровня гастрина в сыворотке крови, гастроэнтерит, изменение цвета (обесцвечивание) слизистой оболочки ЖКТ, функциональные расстройства пищевода, нарушения со стороны зубов, повышение уровня АЛТ в сыворотке крови, гипертония, кашель, ринит, анемия, доброкачественное новообразование ЖКТ, боль в спине, боль в груди и повышенная утомляемость.

Клиническая практика продолжительностью до 1 года у более чем 800 пациентов, принимавших эзомепразол в дозе 40 мг, показала профиль побочных реакций, аналогичный наблюдаемому в краткосрочных исследованиях. Помимо перечисленных выше, были зарегистрированы следующие побочные реакции (с частотой >1%), независимо от причинно-следственной связи (средняя продолжительность лечения 294 дня): несчастный случай/травма (7,6%), боль (4,3%), инфекция мочевыводящих путей (3,7%), бронхит (3,6%), артралгия (2,9%), гипертония (2,6%), аллергия (2,1%), бессонница (2,1%), гиперхолестеринемия (2,0%), тревожность (1,7%), гастроэзофагеальный рефлюкс (1,6%), повышение температуры тела (лихорадка) (1,5%), инфекция органа слуха (1,5%), гриппоподобные симптомы (1,4%), миалгия (1,2%), артропатия (1,1%), одышка (1,1%), передозировка (1,1%).

Комбинированная терапия для эрадикации H.pylori. В клинических исследованиях 446 пациентов получали эзомепразол в комбинации с амоксициллином и кларитромицином в течение 7 дней. Были зарегистрированы следующие нежелательные реакции (с частотой >1%), независимо от причинно-следственной связи: диарея (21,5%), вкусовые нарушения (12,6%), головная боль (3,6%), сухость во рту (3,4%), повышение уровня АЛТ (1,8%), метеоризм (1,6%), тошнота (1,3%), стоматит (1,3%), рвота (1,1%) и фарингит (1,1%). Однако следует отметить, что вкусовые нарушения обычно ассоциируются с терапией кларитромицином, а диарея — с применением антибиотиков.

При применени эзомепразола в сочетании с амоксициллином и кларитромицином необходимо ознакомиться с инструкциями по их медицинскому применению и следовать им.

Заживление язв желудка, ассоциированных с применением НПВС. Представленные ниже данные получены в результате двух краткосрочных исследований заживления язв желудка с участием 836 пациентов.

Таблица 18

Доля пациентов с побочными реакциями (%), отмечавшимися с частотой >1% в краткосрочных клинических исследованиях (до 8 нед) лечения язв желудка, ассоциированных с применением НПВС, которые, по оценке исследователя, имели обоснованную причинно-следственную связь с проводимой терапией

С частотой <1% были отмечены следующие побочные реакции при применении эзомепразола в клинических исследованиях заживления язв желудка, ассоциированных с применением НПВС, которые были признаны исследователем имеющими причинно-следственную связь с проводимой терапией.

Со стороны ЖКТ: боль в животе, эпигастральная боль, застой в желудке, язва желудка, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота, обострение язвенной болезни.

Со стороны печени и желчного пузыря: нарушение функции печени, повышение уровня АСТ, АЛТ.

Со стороны обмена веществ и питания: повышение уровня ЩФ.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Нарушения психики: бессонница.

Со стороны органов чувств: вкусовые нарушения.

Следующие побочные реакции, не связанные с приемом эзомепразола по оценке исследователя, отмечались с частотой >1% в клинических исследованиях заживления язв желудка: обострение язвы желудка, изменение цвета (обесцвечивание) слизистой оболочки ЖКТ, неуточненные желудочно-кишечные симптомы, стриктура пищевода, эзофагит, рвота, запор, дуоденит, сыпь, беспокойство, фарингит, респираторная инфекция, синусит, инфекция мочевыводящих путей, несчастный случай/травма, боль в спине.

Кроме того, в этих же исследованиях были зарегистрированы следующие побочные реакции потенциально тяжелого характера, по оценке исследователя не связанные с приемом эзомепразола: обострение сердечной недостаточности, гипертония/обострение гипертонии, обморок, аритмия, брадикардия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения/обострение ощущения сердцебиения.

Снижение риска развития язв желудка, ассоциированных с применением НПВС. Представленные ниже данные получены в ходе двух долгосрочных исследований по снижению риска развития язв с участием 1390 пациентов.

Таблица 19

Доля пациентов с побочными реакциями (%), отмечавшимися с частотой >1% в долгосрочных клинических исследованиях (до 6 мес) по снижению риска развития язв желудка, ассоциированных с применением НПВС, которые, по оценке исследователя, имели обоснованную причинно-следственную связь с проводимой терапией

С частотой <1% были отмечены следующие побочные реакции при применении эзомепразола в клинических исследованиях по снижению риска развития язв желудка, ассоциированных с применением НПВС, которые были признаны исследователем имеющими причинно-следственную связь с проводимой терапией.

Со стороны организма в целом: астения, боль в спине.

Со стороны крови: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЖКТ: запор, позывы к дефекации, дуоденит, эпигастральная боль, отрыжка, застой в желудке, язва желудка, сухость во рту, изменение цвета (обесцвечивание) слизистой оболочки ЖКТ, частый стул, рвота.

Со стороны печени и желчного пузыря: повышение уровня печеночных ферментов неуточненное, повышение уровня АСТ, АЛТ.

Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание, снижение веса, повышение веса.

Новообразования: новообразования в ЖКТ.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, гиперестезия, вертиго.

Нарушения психики: анорексия, повышенный аппетит, бессонница, нарушения сна.

Со стороны механизма резистентности: простой герпес.

Со стороны кожи: сыпь.

Со стороны органов чувств: вкусовые нарушения.

Следующие побочные реакции, не связанные с приемом эзомепразола по оценке исследователя, отмечались с частотой >1% в клинических исследованиях по снижению риска развития язвы желудка: артралгия, артроз, обострение ревматоидного артрита, судороги, миалгия, сыпь, крапивница, головокружение, головная боль, нейропатия, бессонница, запор, дуоденит, эпигастральная боль, поражение слизистой оболочки желудка неуточненное, изменение цвета (обесцвечивание) слизистой оболочки ЖКТ, функциональные расстройства пищевода, эзофагит, рвота, сухость во рту, повышение уровня АСТ, АЛТ, бронхит, кашель, диспноэ, фарингит, респираторная инфекция, синусит, анемия, тромбоцитемия, учащенное мочеиспускание, инфекция мочевыводящих путей, доброкачественное новообразование ЖКТ, несчастный случай/травма, боль в спине, боль в груди, повышенная утомляемость, периферические отеки, боль и послеоперационные осложнения.

Кроме того, в этих же исследованиях были зарегистрированы следующие нежелательные реакции потенциально тяжелого характера, по оценке исследователя не связанные с приемом эзомепразола: сердечная недостаточность, гипертония/обострение гипертонии, тахикардия, ощущение сердцебиения, фибрилляция предсердий, экстрасистолия, брадикардия, аритмия, фиброз миокарда, коронарная недостаточность, обморок, тромбоцитопения, лейкопения и желчнокаменная болезнь.

Синдром Золлингера-Эллисона. В ходе открытого клинического исследования продолжительностью 12 мес с участием 21 пациента с синдромом Золлингера-Эллисона или идиопатической гиперсекрецией были зарегистрированы единичные случаи следующих побочных реакций, не отмечавшихся ранее при применении эзомепразола, независимо от причинно-следственной связи с проводимой терапией: ригидность мышц брюшной стенки, астма, пищевод Барретта, нейроэндокринная (карциноидная) опухоль желудка, синдром карпального (запястного) канала, депрессия, эрозивный гастрит, десенный абсцесс, гематурия, гиперпаратиреоз, гипостезия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипотиреоз, снижение среднего объема клеток, мелена, мышечные спазмы, прогрессирование новообразований, остеопороз, парестезия, фаринголарингеальная боль, послеоперационная боль, протеинурия, зуд, ринорея.

Менее распространенные побочные реакции в клинических исследованиях (частота <1%). Со стороны кожи: дерматит, зуд и крапивница. Со стороны нервной системы: парестезия.

Редкие побочные реакции в клинических исследованиях (частота <0,1%). Со стороны организма в целом: недомогание. Со стороны обмена веществ и питания: гипонатриемия.

Очень редкие побочные реакции в клинических исследованиях (частота <0,01%). Со стороны организма в целом: мышечная слабость. Со стороны печени и желчного пузыря: печеночная энцефалопатия.

Дети (1–17 лет)

Дети (1–11 лет) с ГЭРБ. Побочные реакции отмечались в ходе клинического исследования у 109 пациентов от 1 года до 11 лет, принимавших эзомепразол. Отмечено увеличение числа зарегистрированных нежелательных реакций (независимо от причинно-следственной связи) в группах лечения с массой тела >20 кг (средний возраст 8,4 года) по сравнению с группой лечения с массой тела <20 кг (средний возраст 2,3 года), однако различий в характере зарегистрированных нежелательных реакций в зависимости от возрастной группы или группы дозирования не наблюдалось. Наиболее распространенными побочными реакциями (независимо от причинно-следственной связи), которые возникали в ходе клинических исследований с частотой >1% были рвота, пирексия, диарея и кашель. Наиболее часто (≥1%) ассоциировались с применением эзомепразола такие побочные реакции, как диарея (2,8%), головная боль (1,9%) и сонливость (1,9%). Новых проблем, связанных с безопасностью применения, не наблюдалось.

В данном исследовании наблюдались противоречивые и незначительные изменения (<5 мм рт.ст.) АД, которые не рассматривались как эффект от воздействия эзомепразола. В большинстве групп, применявших эзомепразол, наблюдалось незначительное повышение средних значений сАД и