Ибрутиниб-натив (Imbruvica)

Содержание

www.grls.rosminzdrav.ru, 2015, www.rxlist.com, 2015, www.rxlist.com, 2021.

Противоопухолевое средство. Белое или почти белое твердое вещество, легко растворимое в диметилсульфоксиде, растворимое в метаноле и практически нерастворимое в воде. Молекулярная масса 440,5.

Фармакодинамика

Механизм действия. Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы в путях метаболизма, связанных с сигнальной активностью антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований, ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

RxList.com (2015 г.)

У пациентов с рецидивирующей В-клеточной лимфомой >90% занятости активного центра ТБК в мононуклеарных клетках периферической крови наблюдается в течение периода до 24 ч после приема ибрутиниба в дозах ≥2,5 мг/кг/сут (≥175 мг/сут при среднем весе 70 кг).

Лимфоцитоз. В начале терапии у большинства пациентов (75%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших ибрутиниб, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями выше 5000/мкл), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также присутствовал у некоторых пациентов (35%) с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших ибрутиниб. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивался в течение первых нескольких недель лечения ибрутинибом (медиана — 1,1 нед) и обычно разрешался с медианой 8 и 18,7 нед у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом соответственно.

У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (т.е. свыше 400000/мкл).

RxList.com (2015 г.)

Лимфоцитоз. В исследовании у больных с мантийноклеточной лимфомой временное повышение уровня лимфоцитов (т.е. ≥50% увеличение по сравнению с исходным и абсолютными значениями выше 5000/мкл) после приема ибрутиниба отмечалось у 33% пациентов. Лимфоцитоз развивался в течение первых нескольких недель терапии ибрутинибом и разрешался с медианой 8 нед.

В исследовании у больных с хроническим лимфоцитарным лейкозом повышение уровня лимфоцитов (т.е. ≥50% увеличение по сравнению с исходным и абсолютными значениями выше 5000/мкл) после приема ибрутиниба отмечалось у 77% пациентов. Лимфоцитоз развивался в течение первого месяца терапии ибрутинибом и разрешался с медианой 23 нед.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Агрегация тромбоцитов in vitro. Ибрутиниб продемонстрировал ингибирование коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов со значениями IC₅₀ 4,6 мкМ (2026 нг/мл), 0,8 мкМ (352 нг/мл) и 3 мкМ (1321 нг/мл) в образцах крови здоровых доноров, доноров, принимавших варфарин, и доноров с тяжелым нарушением функции почек соответственно. Ибрутиниб не показал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, арахидоновой кислотой, ристоцетином и TRAP-6.

Электрофизиология сердца. При однократном приеме ибрутиниб в дозе, в 3 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу (1680 мг), не удлинял интервал QT до какой-либо клинически значимой степени.

Фармакокинетика

Всасывание. Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой Т_mах 1–2 ч. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет (953±705) нг·ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием с пищей приводит к повышению концентрации ибрутиниба примерно в 2 раза по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).

RxList.com (2015 г.)

Всасывание. Значение AUC в равновесном состоянии у пациентов при дозе 560 мг составляет (953±705) нг·ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) и дозе 420 мг — (680±517) нг·ч/мл. Прием с пищей приводит к повышению C_max и AUC ибрутиниба примерно в 2–4 и 2 раза соответственно по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).

RxList.com (обновление 2021 г.)

У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями экспозиция ибрутиниба увеличивается при дозах до 840 мг (в 1,5 раза превышает рекомендованную максимальную дозу). Средняя AUC в равновесном состоянии (% коэффициента вариации), наблюдаемая у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, при дозе 560 мг составляет 865 (69%) нг·ч/мл, с лимфомой маргинальной зоны — 978 (82%) нг·ч/мл, а у пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой при дозе 420 мг — 708 (71%) нг·ч/мл, с макроглобулинемией Вальденстрема — 707 (72%) нг·ч/мл, а с хронической реакцией трансплантат против хозяина — 1159 (50%) нг·ч/мл. С_ss ибрутиниба без ингибиторов CYP3A были достигнуты с коэффициентом аккумуляции от 1 до 1,6 после 1 нед приема многократных суточных доз 420 или 560 мг.

Всасывание. Абсолютная биодоступность ибрутиниба у здоровых добровольцев натощак составляла 2,9% (90% ДИ: 2,1; 3,9).

Исследования in vitro показывают, что ибрутиниб не является субстратом P-gp или BCRP.

Распределение. Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составляет 97,3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствует. Кажущийся V_ss при пероральном введении (V_ss/F — биодоступность) составляет около 10000 л.

Метаболизм. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C_ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного вещества. По результатам исследований in vitro, участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека, фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Выведение. Наблюдаемый клиренс (Cl/F) составляет около 1000 л/ч. T_1/2 ибрутиниба равен 4–6 ч. После однократного перорального приема ¹⁴С-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретируется в течение 168 ч, бóльшая часть (80%) выводится через кишечник, и менее 10% — почками. Неизмененный ибрутиниб составляет около 1% от продуктов экскреции в фекалиях и отсутствует в моче, оставшуюся часть составляют метаболиты.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Распределение. V_d ибрутиниба составляет 683 л.

Метаболизм. Метаболизм — основной путь элиминации ибрутиниба. Он метаболизируется до нескольких метаболитов, главным образом изоферментами CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. Диапазон соотношения активного дигидродиольного метаболита (PCI-45227) и ибрутиниба в равновесном состоянии составляет от 1 до 2,8.

Выведение. В/в клиренс — 62 л/ч без приема пищи и 76 л/ч при приеме пищи. В соответствии с высоким эффектом первого прохождения кажущийся пероральный клиренс — 2000 л/ч при приеме натощак и 1000 л/ч при приеме пищи.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (от 65 лет и старше). По результатам популяционного анализа фармакокинетики, возраст не оказывает значимое влияние на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

RxList.com (2015 г.)

Возраст. Возраст (от 37 до 84 лет) не оказывает влияние на системный клиренс ибрутиниба.

Дети (от 18 лет и младше). Исследований фармакокинетики ибрутиниба у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Пол. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Нарушение функции почек. Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степени (Cl креатинина более 30 мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.

Нарушение функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. В исследовании у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований при применении ибрутиниба в дозе 140 мг предварительные данные показывают увеличение концентрации ибрутиниба в крови в 4; 8 и 9 раз при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3; 3,8 и 4,8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба увеличивается примерно в 4; 9 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

RxList.com (2015 г.)

Нарушение функции печени. В исследовании у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований при применении однократной дозы ибрутиниба 140 мг AUC ибрутиниба увеличивается в 2,7; 8,2 и 9,8 раза соответственно у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6), средней (n=10) и тяжелой степени выраженности (n=8) по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией печени. C_max ибрутиниба повышается в 5,2; 8,8 и 7 раз соответственно у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с людьми с нормальной функцией печени.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.

Лечение взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получивших по крайней мере одну линию терапии, или пациентов с делецией 17р или мутацией ТР53 при наличии противопоказаний к химиоиммунотерапии — в качестве первой линии терапии.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Мантийноклеточная лимфома. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые получали по крайней мере одну предшествующую терапию.

Для этого показания было предоставлено ускоренное одобрение на основе общей частоты ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающем исследовании.

Хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.

Хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома с делецией 17p. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой с делецией 17p.

Макроглобулинемия Вальденстрема. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема.

Плазмаферез. Лечение повышенной вязкости крови у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема может включать плазмаферез до и во время терапии ибрутинибом. Изменение дозы ибрутиниба не требуется.

Лимфома маргинальной зоны. Ибрутиниб показан для лечения взрослых пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые ранее получали как минимум одну терапию на основе анти-CD20.

Ускоренное одобрение было предоставлено для этого показания на основе общей частоты ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающем исследовании.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Известная гиперчувствительность (например с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены); тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью); пациенты на диализе; совместное применение с сильными индукторами изоферментов CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Нет.

Ибрутиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или ЛС, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Ибрутиниб должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

К настоящему моменту нет контролируемых исследований ибрутиниба у беременных женщин. По результатам исследований у животных, ибрутиниб способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.

Ибрутиниб не следует использовать во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема ибрутиниба. Женщинам, использующим гормональный метод контрацепции, необходимо начать применять второй барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии ибрутинибом, а также в течение 1 мес после окончания терапии. Если ибрутиниб применяется во время беременности или у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии ибрутинибом, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.

Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших ибрутиниб перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества аномалий развития внутренних органов (сердце и крупные сосуды). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/cyт и выше (примерно в ≥5,6 раза выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком у человека и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии ибрутинибом.

Фертильность. Исследований влияния ибрутиниба на фертильность не проводилось.

Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка во время терапии ибрутинибом и в течение 3 мес после ее завершения.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Беременность

Эмбриофетальная токсичность. На основании исследований у животных, ибрутиниб может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Введение ибрутиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза вызывало токсичность для эмбриона и плода, включая пороки развития, при экспозициях, которые были в 2–20 раз выше, чем у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Следует сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода и посоветовать женщинам детородного возраста использовать эффективную контрацепцию в период лечения ибрутинибом и в течение 1 мес после приема последней дозы.

Резюме рисков. Ибрутиниб может нанести вред плоду, согласно результатам исследований на животных. Нет доступных данных об использовании ибрутиниба у беременных женщин для информирования о риске развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша, связанных с его приемом. В исследованиях репродукции у животных введение ибрутиниба беременным крысам и крольчихам в период органогенеза при экспозициях, в 2–20 раз превышающих таковые при клинических дозах 420–560 мг в день, вызывало эмбриофетальную токсичность, включая структурные аномалии. Необходимо сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода.

При любой беременности существует фоновый риск врожденных пороков, выкидыша или других неблагоприятных исходов. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Грудное вскармливание

Резюме рисков. Нет информации о присутствии ибрутиниба или его метаболитов в грудном молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения ибрутинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.

В данном разделе перечислены побочные действия, расцениваемые как связанные с приемом ибрутиниба по результатам анализа доступной информации. В некоторых случаях причинная связь с приемом ибрутиниба не может быть достоверно установлена. Поскольку клинические исследования проводятся у пациентов с достаточно широким спектром состояний, частоты побочных действий в клинических исследованиях одного препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в исследованиях другого препарата, кроме того, они могут не соответствовать частотам в реальной клинической практике.

Перечисленные ниже побочные действия регистрировались независимо от наличия причинно-следственной связи.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100 и <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев).

Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны

Наиболее распространенные негематологические побочные действия (≥20%) включали диарею, усталость, тошноту, периферические отеки, одышку, запор, инфекции верхних дыхательных путей, рвоту и снижение аппетита. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.

Наиболее распространенные нежелательные явления 3–4-й степени (наблюдавшиеся с частотой 5% и более) включали нейтропению, тромбоцитопению, анемию, пневмонию, диарею, боль в животе и фибрилляцию предсердий.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у 10% и более пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг

Инфекции и инвазии: очень часто — пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; часто — инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто — снижение аппетита; часто  — дегидратация, гиперурикемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто — первичные злокачественные новообразования (рак кожи).

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость изображения.

Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения, кровоподтеки, петехии, повышение АД; часто — субдуральная гематома.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, боль в животе, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия; часто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь; часто — панникулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — спазмы мышц, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, усталость, астения, периферические отеки.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто — склонность к гематомам при ушибах.

Серьезные побочные действия

Серьезные побочные действия были отмечены у 60,4% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия, наблюдавшиеся более чем у 2% больных, включали фибрилляцию предсердий (6,3%), пневмонию (5,4%), инфекции мочевыводящих путей (3,6%), боль в области живота (2,7%), субдуральную гематому (2,7%), фебрильную нейтропению (2,7%), острую почечную недостаточность (2,7%), периферические отеки (2,7%) и лихорадку (2,7%). Отмечены единичные случаи лейкостаза.

Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий

Наиболее распространенным побочным действием, приводившим к отмене лечения, была субдуральная гематома (1,7%).

Побочные действия, приводившие к снижению дозы, были отмечены у 13,5% больных.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших терапию по поводу рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны, 63% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия со стороны сердца (фибрилляция предсердий и повышение АД), инфекции (пневмония и панникулит), а также явления со стороны ЖКТ (диарея и дегидратация).

RxList.com (2015 г.)

Опыт клинических испытаний

Мантийноклеточная лимфома

Приведенные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба (560 мг/сут) с медианой продолжительности лечения 8,3 мес в клиническом испытании, которое включало 111 пациентов, ранее получавших лечение по поводу мантийноклеточной лимфомы.

Наиболее распространенные побочные действия (≥20%) включали тромбоцитопению, диарею, нейтропению, анемию, усталость, скелетно-мышечную боль, периферические отеки, инфекции верхних дыхательных путей, тошноту, образование гематом при ушибах, одышку, запор, сыпь, боль в животе, рвоту и снижение аппетита.

Наиболее распространенные нежелательные явления 3–4-й степени (наблюдавшиеся с частотой ≥5%) включали пневмонию, боль в животе, фибрилляцию предсердий, диарею, усталость, инфекции кожи.

При лечении ибрутинибом отмечались фатальные и серьезные случаи почечной недостаточности. Увеличение уровня креатинина в 1,5–3 раза выше ВГН было у 9% пациентов.

Негематологические побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с мантийноклеточной лимфомой (n=111) на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Со стороны ЖКТ: диарея — 51% (5%), тошнота — 31% (0%), запор — 25% (0%), боль в животе — 24% (5%), рвота — 23% (0%), стоматит — 17% (1%), диспепсия — 11% (0%).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей — 34% (0%), инфекции мочевыводящих путей — 14% (3%), пневмония — 14% (7%), кожные инфекции — 14% (5%), синусит — 13% (1%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость — 41% (5%), периферические отеки — 35% (3%), гипертермия — 18% (1%), астения — 14% (3%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах — 30% (0%), сыпь — 25% (3%), петехии — 11% (0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль — 37% (1%), спазмы мышц — 14% (0%), артралгия — 11% (0%).

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: одышка — 27% (4%), кашель — 19% (0%), носовое кровотечение — 11% (0%).

Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита — 21% (2%), дегидратация — 12% (4%).

Со стороны нервной системы: головокружение — 14% (0%), головная боль — 13% (0%).

Связанное с лечением (на основании лабораторных измерений и побочных реакций) снижение уровня Hb, тромбоцитов, нейтрофилов у пациентов с мантийноклеточной лимфомой (n=111)

Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Снижение тромбоцитов — 57% (17%), снижение нейтрофилов — 47% (29%), снижение Hb — 41% (9%).

Десять пациентов (9%) прекратили лечение из-за возникновения неблагоприятных реакций в период исследования (n=111). Наиболее частым побочным эффектом, приводящим к прекращению лечения, была субдуральная гематома (1,8%). Побочные реакции, приводящие к снижению дозы, были отмечены у 14% больных.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой на фоне лимфоцитоза более 400000/мкл развились внутричерепное кровоизлияние, летаргия, нестабильность походки и головная боль. Однако некоторые из этих случаев были при прогрессировании заболевания.

У 40% пациентов отмечалось повышение уровней мочевой кислоты во время исследования, в т.ч. у 13% — со значениями выше 10 мг/дл. О таком неблагоприятном эффекте, как гиперурикемия, сообщили 15% пациентов.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Наиболее распространенные негематологические побочные действия (регистрировавшиеся с частотой 20% и более) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые получали ибрутиниб в дозе 420 или 840 мг, включали диарею, инфекции верхних дыхательных путей, усталость, лихорадку, периферические отеки, артралгию, запор и склонность к гематомам при ушибах.

Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию.

Наиболее частые побочные действия 3–4-й степени (≥5%) включали нейтропению, пневмонию, тромбоцитопению, повышение АД, фебрильную нейтропению, дегидратацию, фибрилляцию предсердий, усталость, астению, панникулит и синусит.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения ибрутинибом (1 раз в сутки в дозе 420 мг) и зафиксированные с частотой не менее 10% (частота во время лечения) у всех ранее получавших терапию пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом

Инфекции и инвазии: очень часто — пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; часто — инфекции мочевыводящих путей, бактериемия, сепсис, клостридиальная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто — лейкостаз.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто — снижение аппетита.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто — первичные злокачественные новообразования (рак кожи).

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость изображения.

Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечения, кровоподтеки; часто — субдуральная гематома.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, боль в ротоглотке.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия; часто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — повышенная склонность к образованию кровоподтеков, петехии; часто — панникулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — спазмы мышц, артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, озноб, усталость, астения, периферические отеки.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто — склонность к гематомам при ушибах.

Серьезные побочные действия

Серьезные побочные действия были отмечены у 52,9% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия, зафиксированные более чем у 2% больных, включали пневмонию (7,8%), фибрилляцию предсердий (5,9%), панникулит (5,9%), синусит (5,9%), бактериемию (3,9%), клостридиальную инфекцию (3,9%), фебрильную нейтропению (3,9%) и субдуральную гематому (3,9%).

Лейкостаз

Отмечены единичные случаи лейкостаза.

Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий

Побочные действия, приведшие к снижению дозы, были отмечены у 11,8% больных.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших лечение по поводу рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза, 53% были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности в этой группе пациентов был сопоставим с профилем безопасности у более молодых пациентов.

RxList.com (2015 г.)

Опыт клинических испытаний

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Представленные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба в открытом клиническом испытании (исследование 1), которое включало 48 пациентов, ранее получавших лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом, и рандомизированном клиническом испытании (исследование 2), которое включало 391 пациента, предварительно получавшего лечение в связи с хроническим лимфоцитарным лейкозом или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой.

Наиболее распространенные побочные реакции в исследовании 1 и исследовании 2 (≥20%) включали тромбоцитопению, нейтропению, диарею, анемию, усталость, скелетно-мышечную боль, инфекции верхних дыхательных путей, сыпь, тошноту и гипертермию.

Примерно 5% пациентов, получавших ибрутиниб в исследовании 1 и исследовании 2, прекратили лечение в связи с проявлением таких побочных действий, как субдуральная гематома и диарея.

Побочные эффекты, приводящие к снижению дозы, были отмечены примерно у 6% пациентов.

Исследование 1

Представлены побочные реакции и лабораторные отклонения, возникшие в ходе лечения ибрутинибом в дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) и наблюдавшиеся с частотой ≥10%.

Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) в исследовании 1

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Со стороны ЖКТ: диарея — 63% (4%), запор — 23% (2%), тошнота — 21% (2%), стоматит — 21% (0%), рвота — 19% (2%), боль в животе — 15% (0%), диспепсия — 13% (0%).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей — 48% (2%), синусит — 21% (6%), кожные инфекции — 17% (6%), пневмония — 10% (8%), инфекции мочевыводящих путей — 10% (0%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость — 31% (4%), гипертермия — 25% (2%), периферические отеки — 23% (0%), астения — 13% (4%), озноб — 13% (0%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гематомы при ушибах — 54% (2%), сыпь — 27% (0%), петехии — 17% (0%).

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель — 19% (0%), боль в ротоглотке — 15% (0%), одышка — 10% (0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль — 27% (6%), артралгия — 23% (0%), спазмы мышц — 19% (2%).

Со стороны нервной системы: головокружение — 21% (0%), головная боль — 19% (2%), периферическая нейропатия — 10% (0%).

Со стороны метаболизма и питания: снижение аппетита — 17% (2%).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: другие злокачественные новообразования¹ — 10% (0%).

Травмы, отравления и осложнения процедур: рваная рана — 10% (2%).

Психические расстройства: тревога — 10% (0%), инсомния — 10% (0%).

Со стороны сосудов: повышение АД — 17% (8%).

¹ Один пациент умер вследствие гистиоцитарной саркомы.

Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL и побочными реакциями) снижение уровня Hb, тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (n=48) в исследовании 1

Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Снижение тромбоцитов — 71% (10%), снижение нейтрофилов — 54% (27%), снижение Hb — 44% (0%).

Исследование 2

Представленные побочные реакции и лабораторные отклонения отражают воздействие ибрутиниба с медианой продолжительности лечения 8,6 мес.

Негематологические побочные действия, наблюдавшиеся с частотой ≥10% в исследовании 2

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Со стороны ЖКТ: диарея — 48% (4%), тошнота — 26% (2%), стоматит¹ — 17% (1%), запор — 15% (0%), рвота — 14% (0%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: усталость — 28% (2%), гипертермия — 24% (2%).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей 16% (1%), пневмония¹ — 15% (10%), синусит¹ — 11% (1%), инфекции мочевыводящих путей — 10% (4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь — 24% (3%), петехии — 14% (0%), гематомы при ушибах — 12% (0%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: скелетно-мышечная боль¹ — 28% (2%), артралгия — 17% (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль — 14% (1%), головокружение — 11% (0%).

Травмы, отравления и осложнения процедур: ушиб — 11% (0%).

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель — 19% (0%), боль в ротоглотке — 15% (0%), одышка — 10% (0%).

Со стороны сосудов: затуманивание зрения — 10% (0%).

Пациенты с несколькими случаями данного побочного эффекта подсчитывались только 1 раз для каждого побочного эффекта. Побочные эффекты по системам организма и отдельным эффектам отсортированы в порядке убывания частоты побочных эффектов ибрутиниба.

¹ Включает множественные неблагоприятные реакции.

Связанное с лечением (на основании лабораторных данных в соответствии с критериями IWCLL) снижение уровня Hb, тромбоцитов и нейтрофилов в исследовании 2

Рядом с названием указана частота данного побочного эффекта, в скобках — частота того же эффекта 3-й или 4-й степени выраженности.

Снижение нейтрофилов — 51% (23%), снижение тромбоцитов — 52% (5%), снижение Hb — 36% (0%).

Пожилые пациенты. Из 391 пациента, рандомизированного в исследовании 2, 61% были в возрасте ≥65 лет. Различий в эффективности между возрастными группами не наблюдалось. Неблагоприятные эффекты 3-й степени тяжести или выше отмечались более часто у пожилых пациентов, получавших ибрутиниб (61% пациентов в возрасте ≥65 против 51% молодых пациентов).

Постмаркетинговый опыт

Поскольку сообщения о побочных реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Имеются сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактический шок (фатальный), крапивницу, ангионевротический отек.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Следующие клинически значимые побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности».

- Кровотечение (см. «Меры предосторожности»);

- инфекции (см. «Меры предосторожности»);

- цитопения (см. «Меры предосторожности»);

- сердечные аритмии (см. «Меры предосторожности»);

- гипертензия (см. «Меры предосторожности»);

- первичные злокачественные новообразования (см. «Меры предосторожности»);

- синдром лизиса опухоли (см. «Меры предосторожности»).

Сведения в разделе «Меры предосторожности» отражают экспозицию ибрутиниба в 6 исследованиях в качестве монотерапии в дозе 420 мг перорально 1 раз в сутки у 475 пациентов и в дозе 560 мг перорально 1 раз в сутки у 174 пациентов и в 4 исследованиях при применении в сочетании с другими ЛС в дозе 420 мг перорально 1 раз в день у 827 пациентов. Среди этих 1476 пациентов с B-клеточными злокачественными новообразованиями, которые получали ибрутиниб, 87% получали его в течение 6 мес или дольше, а 68% — более одного года. В этой объединенной популяции по оценке безопасности из 1476 пациентов с B-клеточными злокачественными новообразованиями наиболее частыми побочными реакциями (≥30%) были тромбоцитопения, диарея, усталость, скелетно-мышечная боль, нейтропения, сыпь, анемия и гематома при ушибах.

Хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома

Представленные ниже данные отражают воздействие ибрутиниба в одном открытом клиническом исследовании с одной группой (исследование 1102) и пяти рандомизированных контролируемых клинических испытаниях (RESONATE, RESONATE-2, HELIOS, iLLUMINATE и E1912) у пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (всего n=2016, включая n=1133 пациентов, получавших ибрутиниб). В целом пациенты с Cl креатинина ≤30 мл/мин, АСТ или АЛТ ≥2,5 ВГН или общим билирубином ≥1,5 ВГН (кроме случаев непеченочного происхождения) были исключены из этих исследований. В исследовании E1912 были исключены пациенты с AСT или AЛT >3 ВГН или общим билирубином >2,5 ВГН. В исследование 1102 был включен 51 пациент с ранее леченным хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой. Исследование RESONATE включало 386 рандомизированных пациентов с ранее леченным хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой, которые получали монотерапию ибрутинибом или офатумумабом. Исследование RESONATE-2 включало 267 рандомизированных пациентов с хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой, ранее неполучавших лечения, в возрасте 65 лет и старше, получавших монотерапию ибрутинибом или хлорамбуцилом. HELIOS включало 574 рандомизированных пациента с ранее леченным хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой, которые получали ибрутиниб в сочетании с бендамустином и ритуксимабом или плацебо в сочетании с бендамустином и ритуксимабом. iLLUMINATE включало 228 рандомизированных пациентов с лечением простого хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы в возрасте 65 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, получавших ибрутиниб в сочетании с обинутузумабом или хлорамбуцилом в сочетании с обинутузумабом. E1912 включало 510 пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в возрасте 70 лет и младше, получавших ибрутиниб в комбинации с ритуксимабом или флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой, получавших ибрутиниб (≥30%), были тромбоцитопения, диарея, утомляемость, скелетно-мышечная боль, нейтропения, сыпь, анемия, гематома при ушибах и тошнота.

От 4 до 10% пациентов с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой, получавших ибрутиниб, прекратили лечение из-за побочных реакций. К ним относятся пневмония, кровотечение, фибрилляция предсердий, нейтропения, артралгия, сыпь и тромбоцитопения. Побочные реакции, приведшие к снижению дозы, наблюдались примерно у 9% пациентов.

Исследование 1102

Побочные реакции и лабораторные отклонения в исследовании 1102 (n=51) с применением только ибрутиниба в дозе 420 мг в день у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой, встречающиеся с частотой ≥10% при медиане продолжительности лечения 15,6 мес, представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (n=51) в исследовании 1102

* Один пациент умер вследствие гистиоцитарной саркомы.

Таблица 2

Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой (n=51) в исследовании 1102

У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (8%) и нейтропения (12%).

* На основании лабораторных измерений в соответствии с критериями IWCLL и побочными реакциями.

RESONATE

Побочные реакции и лабораторные отклонения, представленные ниже в таблицах 3 и 4, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 8,6 мес и экспозицию офатумумаба с медианой продолжительности 5,3 мес в исследовании RESONATE у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов у пациентов в группе, получавшей ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE

Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.

* Включает множественные побочные реакции.

** Включает 3 случая пневмонии с фатальным исходом в каждой группе и 1 случай пирексии и инфекции верхних дыхательных путей с фатальным исходом в группе офатумумаба.

Таблица 4

Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE

У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (2% в группе ибрутиниба против 3% в группе офатумумаба) и нейтропения (8% в группе ибрутиниба против 8% в группе офатумумаба).

RESONATE-2

Побочные реакции и лабораторные отклонения, представленные ниже в таблицах 5 и 6, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 17,4 мес. Медиана экспозиции хлорамбуцила составила 7,1 мес в исследовании RESONATE-2.

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные у ≥10% пациентов в группе, получавшей ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE-2

Субъекты с множественными побочными реакциями для данного термина учитывались только один раз для каждого термина.

Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.

* Включает множественные побочные реакции.

Таблица 6

Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании RESONATE-2

У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (1% в группе ибрутиниба против 3% в группе хлорамбуцила) и нейтропения (11% в группе ибрутиниба против 12% в группе хлорамбуцила).

HELIOS

Побочные реакции, представленные ниже в таблице 7, отражают экспозицию ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб с медианой продолжительности 14,7 мес и экспозицию плацебо + бендамустин и ритуксимаб с медианой 12,8 мес в исследовании HELIOS у пациентов с ранее леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов и как минимум на 2% больше в группе, получавшей ибрутиниб, у пациентов с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании HELIOS

Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.

<1 используется для частоты выше 0 и ниже 0,5%.

* Включает множественные побочные реакции.

** Включает 2 случая кровотечения с фатальным исходом в группе ибрутиниба и 1 случай нейтропении с фатальным исходом в группе плацебо + бендамустин и ритуксимаб.

Фибрилляция предсердий любой степени встречалась у 7% пациентов, получавших ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб, и у 2% пациентов, получавших плацебо + бендамустин и ритуксимаб. Частота фибрилляции предсердий 3-й и 4-й степени составила 3% у пациентов, получавших ибрутиниб + бендамустин и ритуксимаб, и 1% у пациентов, получавших плацебо + бендамустин и ритуксимаб.

iLLUMINATE

Побочные реакции, представленные ниже в таблице 8, отражают экспозицию ибрутиниб + обинутузумаб с медианой продолжительности 29,3 мес и экспозицию хлорамбуцил + обинутузумаб с медианой 5,1 мес в исследовании iLLUMINATE у пациентов с ранее не леченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой.

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов, получавших ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании iLLUMINATE

Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.

* Включает множественные побочные реакции.

** Включает 1 случай с фатальным исходом.

Е1912

Побочные реакции, представленные ниже в таблице 9, отражают экспозицию ибрутиниб + ритуксимаб с медианой продолжительности 34,3 мес и экспозицию флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб с медианой 4,7 мес в исследовании Е1912 у пациентов с ранее нелеченными лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в возрасте 70 лет или моложе.

Таблица 9

Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 15% пациентов, получавших ибрутиниб, с лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой в исследовании Е1912

Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.

* Включает множественные побочные реакции.

Таблица 10

Выбранные лабораторные отклонения (≥15% любой степени), новые или ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших ибрутиниб (E1912)

На основе лабораторных измерений в соответствии с критериями IWCLL.

Макроглобулинемия Вальденстрема и лимфома маргинальной зоны

Представленные ниже данные отражают экспозицию ибрутиниба в трех открытых клинических исследованиях с одной группой (исследование 1118, исследование 1121 и группа монотерапии исследования INNOVATE) и в одном рандомизированном контролируемом исследовании (INNOVATE) у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема или лимфомой маргинальной зоны, включая в общем 307 пациентов и 232 пациента, получавших ибрутиниб. В исследование 1118 были включены 63 пациента с ранее пролеченной макроглобулинемией Вальденстрема, которые получали монотерапию ибрутинибом. Исследование 1121 включало 63 пациента с ранее леченной лимфомой маргинальной зоны, которые получали монотерапию ибрутинибом. Исследование INNOVATE включало 150 пациентов, ранее неполучавших лечения или лечившихся в связи с макроглобулинемией Вальденстрема, которые получали ибрутиниб или плацебо в комбинации с ритуксимабом. В группу монотерапии INNOVATE входил 31 пациент с ранее леченной макроглобулинемией Вальденстрема, у которых предыдущая терапия, содержащая ритуксимаб, была неудачной, и которые получали ибрутиниб.

Наиболее частыми побочными реакциями в исследованиях 1118, 1121 и INNOVATE (≥20%) были тромбоцитопения, диарея, синяки, нейтропения, скелетно-мышечная боль, кровотечение, анемия, сыпь, усталость и тошнота.

7% пациентов, получавших ибрутиниб в исследованиях 1118, 1121 и INNOVATE, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению приема, были фибрилляция предсердий, интерстициальное заболевание легких, диарея и сыпь. Побочные реакции, приведшие к снижению дозы, наблюдались у 13% пациентов.

Исследование 1118 и группа монотерапии исследования INNOVATE

Побочные реакции и лабораторные отклонения, описанные ниже в таблицах 11 и 12, отражают экспозицию ибрутиниба с медианой продолжительности 11,7 мес в исследовании 1118 и 33 мес в группе монотерапии исследования INNOVATE.

Таблица 11

Негематологические побочные реакции у ≥10% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании 1118 и группой монотерапии в исследовании INNOVATE (n=94)

Системы организма и отдельные побочные реакции отсортированы в порядке убывания частоты в группе ибрутиниба.

* Включает множественные побочные реакции.

Таблица 12

Вызванные лечением гематологические лабораторные отклонения у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании 1118 и группой монотерапии в исследовании INNOVATE (n=94)

 У пациентов наблюдались возникшие в связи с лечением тромбоцитопения 4-й степени (4%) и нейтропения (7%).

INNOVATE

Побочные реакции, описанные ниже в таблице 13, отражают экспозицию ибрутиниб + ритуксимаб с медианой продолжительности 25,8 мес и экспозицию плацебо + ритуксимаб с медианой продолжительности 15,5 мес у пациентов, ранее не получавших лечения или получавших лечение макроглобулинемии Вальденстрема в INNOVATE.

Таблица 13

Побочные реакции, зарегистрированные по крайней мере у 10% пациентов и как минимум на 2% больше в группе пациентов, получавших ибрутиниб, у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема в исследовании INNOVATE