C84 Периферические и кожные T-клеточные лимфомы: описание болезни в справочнике МКБ-10 rlsnett.com.

д.м.н., проф. Поддубная И.В. Кафедра онкологии РМАПО Министерства здравоохранения и социального развития РФ НХЛ низкой степени злокачественности. Лимфоцитарная лимфома. Лимфомы маргинальной зоны. НХЛ агрессивные и высокоагрессивные. Первичные экстранодальные лимфомы Неходжкинские лимфомы (лимфосаркомы) — это гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, отличающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. Традиционно в нашей стране для определения этой патологии использовался предложенный О. Вирховым в 1881 г. термин “лимфосаркомы”, являющийся синонимом термина “неходжкинские лимфомы”. Заболеваемость НХЛ имеет неизменную тенденцию к росту в течение последних лет; она выше в развитых странах мира, где увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет и превышает по темпу прироста лимфогранулематоз. НХЛ встречаются повсеместно, однако имеют неодинаковый уровень заболеваемости в разных регионах земного шара — редки в Японии, Индии, Сингапуре, весьма распространены в США, Канаде, Африке. Отмечаются расовые различия в заболеваемости: белые болеют значительно чаще черных, американцы чаще японцев (независимо от места проживания). В России НХЛ составляют 2,6% от всех злокачественных опухолей, в 2000 г. выявлен 5161 новый случай; заболеваемость среди мужчин составила 6,8 на 100 тыс.; заболеваемость среди женщин равна 5,0 на 100 тыс. НХЛ болеют люди всех возрастов, с раннего детства до глубокой старости. Частота заболеваемости растет параллельно возрасту. Этиология НХЛ окончательно не установлена. Высказывается мнение о том, что увеличивают риск развития НХЛ такие факторы как инфекционные агенты (вирус Эпштейна — Барр, иммунодефицита, человеческий Т-клеточный лимфотропный вирус типа 1), факторы внешней среды (ионизирующая радиация, пестициды), первичный и вторичный (ятрогенный) иммунодефицит, аутоиммунные заболевания. Весьма низка возможность развития НХЛ у кровных родственников. НХЛ начинаются с появления одиночного опухолевого узла и распространяются путем лимфогенного и гематогенного метастазирования. Первичный опухолевый очаг может локализоваться в лимфатических узлах (нодальное поражение) или в других органах и тканях (экстранодальное поражение). Клинические проявления обусловлены расположением опухолевых очагов. Отмечается отчетливая разница в частоте поражения разных органов и тканей: так, поражение медиастинальных лимфоузлов возникает реже, чем при лимфогранулематозе, составляя 15–25%, паренхиматозные легочные поражения — 3–6%, вовлечение в процесс селезенки составляет 30–40%, печени — 15–50%, костей — 5–15%, ЖКТ — 10–24%, костного мозга — 30–40%. Наиболее часто первыми проявлениями болезни бывает поражение лимфатических узлов (45–50%); при этом периферические лимфоузлы вовлекаются в процесс значительно чаще (35–38%), чем медиастинальные, забрюшинные и внутрибрюшные. Лимфатические узлы с самого начала плотны, безболезненны, не спаяны с кожей и подлежащими тканями. Позднее они образуют конгломераты, нередко довольно больших размеров. Изъязвление и образование свищей наблюдается нечасто. При формировании свищевых ходов следует помнить о необходимости исключения туберкулеза и актиномикоза. При поражении лимфоузлов шеи и средостения могут развиться явления сдавления пищевода и трахеи, вызывающие дискомфорт при глотании пищи и кашель. Сдавление крупных сосудов грудной полости (наиболее часто в заднем медиастинальном пространстве) обусловливает застой в системе верхней полой вены, проявляющийся цианозом и отечностью верхней половины тела и лица с нарушениями дыхания и тахикардией. Лимфатические узлы брюшной полости и забрюшинного пространства, достигая значительных размеров или локализуясь в функционально ответственных зонах, могут обусловить развитие кишечной непроходимости, застой в портальной системе и нарушение лимфооттока из нижней половины тела (как следствие — развитие асцита, отеков нижних конечностей, половых органов), появление механической желтухи, нарушение мочеотделения. Опухолевые образования носоглотки имеют вид бугристой опухоли бледно-розового цвета, быстро растут, могут прорастать решетчатый лабиринт, гайморову пазуху, орбиту, вызывая экзофтальм. Основными клиническими симптомами являются затруднение носового дыхания и снижение слуха. Глоточные миндалины могут резко увеличиваться в размерах, иногда, при двустороннем поражении, почти смыкаться между собой и быстро изъязвляться. При поражении молочной железы опухоль может определяться в виде диффузного уплотнения или довольно четкого опухолевого узла с или без прорастания кожи и подлежащих тканей. Симптом умбиликации (втяжение соска) не выражен. Поражение яичка начинается с отдельного участка, но быстро распространяется на весь орган, как правило, не вызывая спонтанных болей. Однако пальпация бывает болезненна. Яичко имеет гладкую или бугристую поверхность и разную плотность, от эластической до каменистой. Кожа над опухолью самого яичка чаще остается подвижной, но иногда опухоль прорастает кожу мошонки и распадается с образованием язвенной поверхности. При сочетании поражения яичка с регионарными (пахово-подвздошными лимфоузлами) отмечается отек мошонки. Обладая неблагоприятным прогнозом, лимфомы яичка имеют склонность к раннему гематогенному диссеминированию (в частности, поражению ЦНС), поражению второго яичка. НХЛ кожи проявляется по-разному. Может иметь место постепенно растущий солитарный опухолевый узел в толще кожи и в подкожной клетчатке или появление вслед за мелким внутрикожным узелком множества других узлов разных размеров. Они обычно плотны, безболезненны, могут располагаться группами и сливаться в плотные инфильтраты с бугристой поверхностью, нередко имеющие склонность к изъязвлению. Цвет кожи над ними может быть не изменен или приобретает темно-багровую окраску. У части больных первичные проявления протекают по типу различных дерматитов. Особая клиническая картина развивается при поражении ЦНС. Как правило, это является следствием гематогенного диссеминирования НХЛ, выявляется в среднем через 1,5 г. от начала болезни, преимущественно при НХЛ высокой степени злокачественности. Увеличение риска вторичного поражения ЦНС отмечается при массивном поражении медиастинальных лимфоузлов, яичек, синусов, лейкемической трансформации костного мозга, при наличии лимфомы Беркитта. Реже встречается изолированное первичное поражение ЦНС. Клиническая картина весьма разнообразна и различается в зависимости от локализации опухоли: появление одиночного или реже множественных узловых образований в веществе головного мозга (опухолевая форма) сопровождается неврологической симптоматикой, характерной для поражения тех или иных отделов головного мозга, а вовлечение оболочек мозга (лептоменингеальная форма) дает картину, напоминающую менингит (резкая головная боль, тошнота, рвота, положительные менингеальные симптомы). При расположении опухоли в ЖКТ не наблюдается специфических, присущих только НХЛ, клинических признаков. Больные предъявляют жалобы, которые отмечаются при любой опухоли этой локализации: боли, тошнота, снижение аппетита, потеря веса. Выраженность клинических проявлений заболевания обусловливают локализация и форма роста опухоли. Частота поражения различных отделов пищеварительной трубки неодинакова: у большинства пациентов (96%) отмечается изолированное вовлечение в патологический процесс одного из отделов, одновременное поражение нескольких отделов наблюдается редко (4%). Однако следует подчеркнуть, что нередко (15–20%) в одном органе отмечается развитие нескольких изолированных друг от друга опухолевых очагов, несколько чаще это встречается при НХЛ желудка и тонкой кишки. Как при изолированном, так и при сочетанном поражении наиболее часто поражается желудок и тонкая кишка. У 2/3 больных опухоль пищеварительной трубки оказывается первым проявлением болезни — первичное поражение. Вторичное вовлечение ЖКТ происходит преимущественно метастатически (почти 90%); прорастание в стенку пищеварительной трубки из прилежащих опухолей встречается нечасто (10%). Инфильтративная форма роста опухолей выявляется наиболее часто (50%), экзофитная форма составляет 20–25%, реже отмечаются смешанная и язвенная формы (<15%). Это объясняет высокую частоту осложнений в виде развития кровотечения, перфорации и перитонита, кишечной непроходимости с высокой смертностью от осложнений (12–19%). Наиболее информативными диагностическими мероприятиями являются рентгенологическое и эндоскопическое исследования. Подслизистый рост опухоли нередко затрудняет правильную рентгенологическую трактовку. Эндоскопическая семиотика лимфосарком хорошо изучена, а возможность биопсии из измененного участка слизистой увеличивает вероятность своевременной постановки правильного диагноза. Первым этапом метастазирования при НХЛ ЖКТ являются регионарные лимфатические узлы. К моменту диагностики лишь у 16% больных процесс определяется исключительно в пищеварительной трубке, а почти у половины пациентов имеет место сочетание органной патологии с поражением регионарных лимфатических узлов. Эти особенности развития диктуют особый подход к определению терапевтической тактики. Симптомы интоксикации при НХЛ выражены несколько реже, чем при ЛГМ. Констатация их производится по принципам, принятым для ЛГМ. Наличие симптомов интоксикации отрицательно сказывается на прогнозе. Поражая изначально одну анатомическую зону, опухоль постепенно генерализуется. Закономерности метастазирования в определенной мере зависят от расположения первичного очага. С наибольшей частотой происходит метастазирование в однородные органы и ткани. Этот тип генерализации является основным для исходного поражения лимфатических узлов, кожи, костей. Велика вероятность появления опухоли в желудке при начале болезни с вовлечения лимфатического аппарата кольца Пирогова — Вальдейера. Известно, что при начальном вовлечении в процесс лимфатических узлов средостения происходит преимущественно гематогенная диссеминация с поражением легочной ткани, ЦНС, надпочечников, костного мозга. В костном мозге развивается очаговая или диффузная опухолевая инфильтрация. Клинический вариант заболевания с исходным локализованным поражением экстранодальных органов и тканей определяется как первичная экстранодальная НХЛ. Во всем мире увеличивается число экстранодальных форм НХЛ. В США, где темп прироста заболеваемости НХЛ самый высокий, ежегодно число экстранодальных НХЛ увеличивается на 3,0–6,9% по сравнению с 1,7–2,5% увеличением нодальных проявлений болезни. Частота поражения разных органов и тканей неодинакова: наиболее часто изолированно вовлекается ЖКТ (24,3%), кольцо Пирогова — Вальдейера (19,4%), головной мозг (10%), значительно реже — молочная железа (2,0%), легкие, плевра (1,1%) (табл. 1). Таблица 1 Частота первичных экстранодальных НХЛ ЖКТ 24,3% Кольцо Пирогова — Вальдейера 19,4% Головной мозг 10% Голова, шея 9,5% Щитовидная железа 6,1% Мягкие ткани 5,2% Яички, гениталии 4,4% Глаза, орбита 4,1% Кожа 3,8% Кости 3,7% Молочная железа 2,0% Легкие, плевра 1,1% Прочие 3,8% Опухоли различных локализаций весьма разнообразны по прогнозу: к благоприятным вариантам (5-летняя выживаемость выше 60%) относятся первичные НХЛ ЖКТ, кольца Пирогова — Вальдейера, орбиты, слюнных желез; в противоположность этому высокой злокачественностью течения отличаются первичные лимфомы яичка и яичников, костей, молочной железы, ЦНС. Диагноз заболевания устанавливается на основании морфоиммунологического исследования опухолевой ткани. Цитологическое исследование высокоинформативно, должно широко выполняться в амбулаторных условиях; значение его в последнее время возрастает, т.к. разработаны эффективные методы иммунофенотипирования на цитологических препаратах. Однако окончательным следует считать гистологическое исследование биоптата опухолевой ткани с иммунофенотипированием. Цитологическая верификация допускается только в тех случаях, когда взятие материала для гистологического исследования сопряжено с высоким риском для жизни. Чаще всего выполняется биопсия периферических лимфатических узлов: необходимо отдавать предпочтение биопсии длительно существующего лимфоузла, расположенного в легко доступных анатомических областях (лучше шейно-надключичной области, менее желательна биопсия паховых и апикальных аксилярных лимфоузлов). Целью иммунофенотипирования является определение В— и Т-клеточного происхождения опухоли, уровня нарушения клеточной дифференцировки и сродства опухолевой клетки определенной анатомической зоне нормального лимфатического узла.. Иммунофенотипические особенности различных морфологических вариантов НХЛ, зависящие от уровня нарушения дифференцировки лимфоидной клетки, имеют ведущее значение, т.к. являются высокоинформативным компонентом комплексной диагностики НХЛ. Наиболее часто (>90%) НХЛ имеет В-клеточное происхождение, экспрессируя пан-В-клеточные антигены: CD19, CD20, CD22, обычно в сочетании с HLA/DR и молекулами поверхностных иммуноглобулинов. Наличие других В-клеточных антигенов (CD5, CD10, CD38, CD23 и др.) позволяет с наибольшей достоверностью установить В-клеточный вариант НХЛ, что лежит в основе выбора адекватной лечебной тактики. Для Т-клеточных опухолей характерно наличие CD4, CD7, CD8. В настоящее время для трактовки варианта НХЛ используется классификация Всемирной организации здравоохранения 2001 г., основанная на принципах REAL-классификации 1994 г. (табл. 2). Таблица 2 Классификация ВОЗ 2001 г. B-клеточные опухоли T-клеточные и EK-клеточные опухоли I. Опухоль из B-клеток-предшественников I. Опухоль из T-клеток-предшественников B-лимфобластный(ая) лейкоз/лимфома из B-клеток-предшественников T-лимфобластная(ый) лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (ОЛЛ из T-клеток-предшественников) II. Зрелые (периферические) B-клеточные опухоли II. Зрелые (периферические) T-клеточные опухоли B-клеточный(ая) хронический лимфоцитарный/пролимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов T-клеточный пролимфоцитарный лейкоз Лимфоплазмоцитарная лимфома T-клеточный лейкоз из лимфоцитов с гранулами Лимфома маргинальной зоны селезенки (+/— ворсинчатые клетки) Агрессивный лейкоз из EK-клеток Волосатоклеточный лейкоз T-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV1+) Плазмоцитома/плазмоклеточная миелома Экстранодальная EK/T-клеточная лимфома (носовой тип) Лимфома фолликулярная Условные цитологические степени: I (из маленьких клеток), II (смешанная из маленьких и больших клеток), III (из больших клеток). Условный подтип: Диффузная, преимущественно из маленьких клеток Тонкокишечная T-клеточная лимфома с энтеропатией Лимфома из клеток маргинальной зоны Экстранодальная MALT-типа Нодальная лимфома маргинальной зоны (+/— моноцитоидные B-клетки) Гамма-дельта-T-клеточная лимфома с поражением печени и селезенки Лимфома зоны мантии Подкожная панникулитоподобная T-клеточная лимфома Диффузная B-крупноклеточная лимфома Грибовидный микоз/синдром Сезари Медиастинальная B-крупноклеточная лимфома Анапластическая крупноклеточная лимфома, T/ноль-клеточная, первичный кожный тип Лимфома Беркитта Периферическая T-клеточная лимфома без дополнительных характеристик, неопределенного типа Первичная лимфома серозных оболочек (primary effusion Lymphoma) Ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома Анапластическая крупноклеточная лимфома T/ноль-клеточная, первично-генерализованный тип Установление варианта НХЛ на основании морфоиммунологических характеристик не только насущная необходимость, а настоятельное требование. Однако учитывая тот факт, что в отечественной практике до сих пор широко используется терминология классификации ВОЗ 1976 г., считаю целесообразным обратить внимание на сравнительные данные таблицы 3. Таблица 3 Сравнение классификационных схем Классификация ВОЗ (2001) Классификация ВОЗ (1976) B-клеточные опухоли I. Опухоль из B-клеток-предшественников B-лимфобластный(ая) лейкоз/лимфома из B-клеток-предшественников Микролимфобластная лимфосаркома II. Зрелые (периферические) B-клеточные опухоли B-клеточный(ая) хронический лимфоцитарный/пролимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов Пролимфоцитарная лимфосаркома из клеток с округлыми ядрами, хронический лимфолейкоз Лимфоплазмоцитарная лимфома Лимфоплазмоцитарная лимфосаркома (мономорфноклеточная) Лимфома маргинальной зоны селезенки (+/— ворсинчатые клетки) Волосатоклеточный лейкоз Волосатоклеточный лейкоз Плазмоцитома/плазмоклеточная миелома Плазмоцитома Лимфома фолликулярная. Условные цитологические степени: I (из маленьких клеток), II (смешанная из маленьких и больших клеток), III (из больших клеток). Условный подтип: Диффузная, преимущественно из маленьких клеток. Нодулярная лимфосаркома из пролимфоцитов с расщепленными ядрами и макролимфобластов; из макролимфобластов. Из пролимфоцитов с расщепленными ядрами, диффузная. Лимфома из клеток маргинальной зоны. Экстранодальная MALT-типа. Нодальная лимфома маргинальной зоны (+/— моноцитоидные B-клетки). Лимфома зоны мантии Диффузная B-крупноклеточная лимфома Макролимфобластная, иммунобластная Медиастинальная B-крупноклеточная лимфома Лимфома Беркитта Опухоль Беркитта Первичная лимфома серозных оболочек (primary effusion Lymphoma) T-клеточные и EK-клеточные опухоли I. Опухоль из T-клеток-предшественников T-лимфобластная(ый) лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (ОЛЛ из T-клеток-предшественников) Микролимфобластная II. Зрелые (периферические) T-клеточные опухоли T-клеточный пролимфоцитарный лейкоз T-клеточный лейкоз из лимфоцитов: с гранулами Агрессивный лейкоз из EK-клеток T-клеточная(ый) лимфома/лейкоз взрослых (HTLV1+) Экстранодальная EK/T-клеточная лимфома (носовой тип) Тонкокишечная T-клеточная лимфома с энтеропатией Гамма-дельта-T-клеточная лимфома с поражением печени и селезенки Подкожная панникулитоподобная T-клеточная лимфома Грибовидный микоз/синдром Сезари Грибовидный микоз Анапластическая крупноклеточная лимфома, T/ноль-клеточная, первичный кожный тип Периферическая T-клеточная лимфома без дополнительных характеристик, неопределенного типа Ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома Анапластическая крупноклеточная лимфома T/ноль-клеточная, первично-генерализованный тип Учитывая возможность расположения опухолей в любых органах и тканях, план обследования больного должен включать: полный физикальный осмотр с исследованием всех групп периферических лимфоузлов, рентгеновское исследование органов грудной клетки (для определения состояния медиастинальных лимфоузлов и легочной ткани), ультразвуковое исследование печени, селезенки, внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов, фиброларингоскопию для выяснения состояния лимфатического аппарата кольца Пирогова — Вальдейера, рентгенологическое исследование желудка или, предпочтительно, гастроскопия с биопсией суспициозных участков слизистой, стернальную пункцию и трепанобиопсию подвздошной кости для исключения поражения костного мозга. Кроме того, исследованию должны быть подвергнуты органы, со стороны которых больной испытывает дискомфорт. Специфических диагностических лабораторных тестов при НХЛ нет. Повышение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови при формировании и прогрессировании процесса отражает биологическую активность болезни и используется в динамическом наблюдении. При некоторых особых клинических вариантах НХЛ требуется проведение специфических дополнительных методов обследования: при поражении оболочек головного и спинного мозга — после осмотра невропатологом — люмбальная пункция с определением клеточности ликвора, его биохимического и цитологического исследования. При опухолевом поражении ЦНС — КТ или МРТ головного мозга и/или уровня поражения спинного мозга, установленного при неврологическом осмотре. При первичном поражении одного из отделов ЖКТ дополнительно должны быть исследованы все отделы пищеварительной трубки. После морфологического и иммунологического подтверждения диагноза проводится определение распространенности опухолевого процесса в соответствии с Ann — Arbor классификацией 1971 г. (см. раздел “Лимфома Ходжкина”). Симптомами интоксикации (стадия Б) считаются: повышение температуры тела выше 38 °C, профузная ночная потливость, потеря массы тела >10% в течение последних 6 мес. Наличие одного из них является основанием для постановки стадии Б. Отсутствие этих клинических признаков обозначается как стадия A. Особенности клинического течения потребовали разработки специальных классификаций, позволяющих установить распространенность при грибовидном микозе и первичных НХЛ ЖКТ; они будут приведены при описании этих форм НХЛ. Все эти сведения в сочетании с морфоиммунологическим вариантом опухоли лежат в основе выработки лечебной тактики. В зависимости от течения заболевания НХЛ подразделяются на опухоли с благоприятным прогнозом (низкая степень злокачественности), агрессивные (промежуточный прогноз) и высокоагрессивные (высокая степень злокачественности, неблагоприятный прогноз). Опухоли низкой степени злокачественности характеризуются медленным прогрессированием, длительной выживаемостью (годы), умеренной чувствительностью к химиотерапии и отсутствием возможности излечения при использовании стандартной химиотерапии. Значительных различий в выживаемости внутри этой группы не выявлено. При фолликулярной НХЛ и лимфомах маргинальной зоны 5-летняя выживаемость равна 75 и 70%. Высокоагрессивные лимфомы быстро прогрессируют, выживаемость составляет лишь месяцы, они умеренно и высокочувствительны к химиотерапии и могут быть излечены стандартными методами химиотерапии. 5-летняя выживаемость больных значительно меньше: при В-диффузной крупноклеточной опухоли — 45%, а при периферической Т-клеточной — 26%. Негативно на судьбу больных при всех вариантах НХЛ влияют также факторы неблагоприятного прогноза: возраст старше 60 лет, увеличение уровня ЛДГ (выше нормы), общее состояние больного, соответствующее 2–4 степени (ECOG), III-IV стадия болезни, наличие более одного экстранодального очага поражения, вовлечение костного мозга. Это положено в основу Международного прогностического индекса — МПИ. Размеры опухолевых масс не включены в МПИ, хотя в ряде клинических ситуаций, бесспорно, играют отрицательную роль. На основании наличия одновременно того или иного количества неблагоприятных факторов прогноза выделяется четыре группы риска раннего прогрессирования болезни: низкая — отсутствие или присутствие лишь одного неблагоприятного признака, низкая/промежуточная — наличие двух любых неблагоприятных факторов, промежуточная/высокая — присутствие трех и высокая — четырех неблагоприятных факторов. Наличие двух и более факторов отрицательно сказывается на прогнозе заболевания независимо от морфологического варианта опухоли. Именно это, в определенной мере, и объясняет условность принятого разделения НХЛ по степени злокачественности, т.к. прогноз существенно изменяется внутри одного варианта опухоли в зависимости от группы риска (например, при диффузной крупноклеточной В-клеточной НХЛ 5-летняя выживаемость при низкой степени риска равна 72%, а при высокой — 22%, значительно отличаясь от усредненного показателя — 45%). Даже при фолликулярной лимфоме при высокой степени риска 5-летняя выживаемость снижается с 75% до 12%. Определение группы риска не является в настоящее время стандартным критерием для выбора терапии, но предполагает возможность и целесообразность ее интенсификации на всех этапах развития болезни при наличии неблагоприятных факторов прогноза (>3). Частота встречаемости различных вариантов НХЛ неодинакова. Наиболее распространены В-клеточные фолликулярные (20–25%) и диффузные крупноклеточные опухоли (30–40%). Все варианты Т-клеточных НХЛ не превышают 7%. Для лечения НХЛ применяются все виды противоопухолевой терапии. Многолетний опыт и глубокое изучение всех проявлений болезни позволили онкогематологам выделить основные факторы, определяющие выбор лечебной тактики: распространенность — I-II или III-IV стадия; морфоиммунологический вариант; локализация первичного очага — клинический вариант болезни; факторы прогноза; этап болезни (1-я линия терапии, рецидив и т.д.). Ключевым моментом при НХЛ является правильная оценка эффективности терапии. Выработке адекватных обновленных критериев оценки была посвящена работа Международной рабочей группы по стандартизации критериев ответа при НХЛ. Основной сложностью для клинициста является трактовка понятия “нормального размера” лимфатического узла — принятие за норму разных размеров лимфатического узла влияет на оценку результатов терапии: при равной общей эффективности может существенно изменяться частота полной ремиссии (ПР) (табл. 4). Таблица 4 Зависимость показателя общей эффективности и полной ремиссии от разных критериев оценки эффекта Размеры лимфоузлов в момент оценки Частота полной ремиссии, % Общая эффективность, % 1,0 х 1,0 см 6 48 1,5 х 1,5 см 18 48 2,0 х 2,5 см 28 48 В настоящее время узаконены требования к определению размеров лимфоузлов и их конгломератов: стандартом должно стать определение размера лимфоузла по наибольшему поперечному диаметру — GTD; определение объема опухолевых конгломератов по произведению наибольших диаметров — SPD. Основываясь на анализе многочисленных наблюдений, современная классификация оценки эффективности при НХЛ (Cheson B., 1999) включает несколько положений (табл. 5), каждое из которых точно детализировано (табл. 6, 7, 8). Таблица 5 Критерии эффективности при НХЛ Условные обозначения Полная ремиссия CR Полная ремиссия/недоказанная CRu (unconfirmed) Частичная ремиссия PR Стабилизация SD Рецидив RD Прогрессирование PD Таблица 6 Полная ремиссия — CR Отсутствие проявлений болезни (клинически и по данным обследования) Отсутствие обусловленных болезнью симптомов, нормализация уровня ЛДГ Сокращение размеров лимфоузлов и конгломератов лимфоузлов до “нормальных” размеров: при исходных размерах >1,5 см сокращение ≤1,5 см >1,1 — 1,5 см сокращение ≤1,0 см (или >75% общей массы) Уменьшение размеров всех ранее увеличенных органов “Нормализация” костного мозга при повторном исследовании биоптата/аспирата, полученного из той же точки Таблица 7 Полная ремиссия/недоказанная CRu (uncomfirmed) Отсутствие признаков болезни, определяемых клинически и объективными методами обследования Резидуальные лимфоузлы размерами 1,5 см в максимальном диаметре должны быть результатом регрессии более чем на 75% Конгломераты лимфоузлов должны сократиться более чем на 75% (сокращение объема опухолевой массы) Данные исследования костного мозга интерпретируются как “неопределенные” (“indeterminate”) Таблица 8 Частичная ремиссия ≤50% уменьшение общей массы 6 наиболее увеличенных лимфоузлов и конгломератов лимфоузлов Отсутствие увеличения размеров других лимфоузлов, печени, селезенки Уменьшение лимфоузлов ворот печени и селезенки не менее чем на 50% Отсутствие появления новых проявлений болезни Учитывая биологические особенности НХЛ различных вариантов, при выработке лечебной тактики следует помнить, что при агрессивных НХЛ основной задачей является достижение полной ремиссии, ибо 5-летняя выживаемость в 3 раза меньше даже в тех случаях, когда удается достичь лишь частичной ремиссии (50% и 15% соответственно). В отличие от этого при индолентных лимфомах 5-летняя выживаемость может превышать 80%, независимо от степени выраженности эффекта (табл. 9). Таблица 9 Зависимость показателя 5-летней выживаемости от эффективности терапии Вариант НХЛ Эффективность терапии Полная ремиссия Частичная ремиссия Агрессивные НХЛ около 50% 15% Индолентные НХЛ около 80% Тактика ведения больных при различной распространенности процесса неодинакова. При наличии у больных I-IIА стадии НХЛ нивелируется ведущее значение других факторов, учитывающихся при выборе лечебной тактики, и основным терапевтическим мероприятием является комбинированная (химиолучевая) терапия. Степень интенсивности лекарственного лечения и режим химиотерапии зависят от стадии и варианта лимфомы. Осуществляется комбинированное химиолучевое лечение в виде “сэндвича”: 2–3 цикла полихимиотерапии — лучевая терапия — 2–3 цикла полихимиотерапии. При I стадии НХЛ низкой степени злокачественности до и после лучевой терапии проводится по 2 цикла полихимиотерапии по схеме СОР. Больным НХЛ высокой степени злокачественности I стадии до начала лучевой терапии и после нее необходимо провести по 3 цикла полихимиотерапии. При этом в комбинацию химиопрепаратов должны быть включены антрациклины; наиболее удобной и эффективной является схема СНОР. Если при биопсии опухоль была удалена полностью (т.е. к моменту начала терапии констатируется отсутствие проявлений болезни) или после первого этапа химиотерапии (на протяжении 2–3 циклов) достигнута полная резорбция всех опухолевых масс (условно полная ремиссия), дополнительную химиотерапию (заключительный этап после лучевой терапии) можно не проводить. Во IIА стадии всем больным вне зависимости от степени злокачественности следует проводить 6 циклов полихимиотерапии: 3 до и 3 после лучевой терапии. Облучению подлежат только исходные зоны поражения (традиционный режим гамма-терапии — 2 Гр/день до СОД 32–36 Гр). Профилактическое облучение всех групп лимфатических узлов нецелесообразно. Частота рецидивов составляет 18–30%. Основным видом возврата болезни является генерализация (>80%), местные рецидивы крайне редки. Факторами, увеличивающими риск развития рецидива, являются: исходная локализация процесса ниже диафрагмы, размеры опухолей более 5 см в диаметре (частота рецидивов в 2 раза выше), наличие одновременно более 3 зон поражения (риск развития рецидива в 4 раза выше по сравнению с одной исходной зоной поражения), присутствие более 2 неблагоприятных факторов прогноза (55% по сравнению с 27% при одном неблагоприятном факторе); достоверно чаще возникают рецидивы при II стадии по сравнению с I (40 и 14%). Комбинированная химиолучевая терапия III стадии не превосходит по результатам одну химиотерапию, а при IV стадии малоэффективна, т.к. облучение отдельных доступных зон носит паллиативный характер. Основным методом лечения распространенных (III-IV) стадий НХЛ является химиотерапия, интенсивность которой зависит от степени злокачественности опухоли и клинических проявлений. НХЛ низкой степени злокачественности Эти клинические варианты НХЛ являются медленно прогрессирующими опухолями, обладающими своеобразными клиническими особенностями. Одним из недостатков REAL-классификации 1994 г. считалось отсутствие деления опухолей по степени злокачественности, хотя для клинициста эта градация крайне значима. Этим грешит и классификация ВОЗ 2001 г. Попыткой решения этой проблемы является принятое условное подразделение, приведенное в таблице 10. Таблица 10 Деление НХЛ в зависимости от прогноза 5-летняя выживаемость >50% Индолентные 30-50% Агрессивные <30% Высокоагрессивные В-клеточные: ХЛЛ/мелкоклеточная, лимфоцитарная лимфома. Волосатоклеточный лейкоз. Лимфомы маргинальной зоны: — лимфома маргинальной зоны селезенки, — экстранодальные (MALT), — нодальные. Фолликулярные лимфомы (I-II степень). Т-клеточные: Грибовидный микоз. Ангиоиммунобластная. В, Т, О —фенотип Анапластическая крупноклеточная лимфома В-клеточные: Фолликулярная лимфома (III степень). Диффузная В-крупноклеточная лимфома. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома. Беркиттоподобные лимфомы. Плазмоцитома/миелома. Т— и В-лимфобластная лимфома/лейкемия из предшественников. В-клеточные: Лимфома зоны мантии. Лимфома Беркитта. Т-клеточные: Т-лимфома/лейкемия взрослых. Периферические Т-клеточные лимфомы. Тонкокишечная — Т-клеточная лимфома. Наиболее распространенным вариантом НХЛ низкой степени злокачественности являются фолликулярные лимфомы. При диагностике лимфом из клеток фолликулярного центра учитывается клеточный состав опухолевых инфильтратов. Принято деление на лимфомы преимущественно из маленьких клеток (I степень), смешанные из маленьких и больших клеток (II степень) и из больших клеток (III степень). Опыт показывает, что к лимфомам низкой степени злокачественности следует относить I-II степень. Иммунологическим подтверждением является обнаружение на опухолевых клетках поверхностных иммуноглобулинов Sig+ (Ig M+/-, Ig G и редко Ig A), Bcl2+ CD10+ CD5— CD43— и экспрессируемых В-ассоциированных антигенов (CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD79а). Редко при III степени фолликулярной лимфомы выявляется CD43+. Белок Bcl–2 экспрессируется в подавляющем большинстве опухолей с колебаниями от 100% при I степени до 75% при III степени. Гиперэкспрессия Bcl–2 является дифференциально-диагностическим признаком, отличающим опухоль от реактивной гиперплазии. Цитогенетические нарушения выявляются во всех случаях с преимущественным преобладанием (80%) t(8,14) (q32; q21) и реанжировкой гена Bcl–2 с частотой 70–95%. Частота фолликулярной лимфомы — 25–30%. Развитие фолликулярной лимфомы в возрасте моложе 20 лет крайне редко, встречается преимущественно у мальчиков; выявленные случаи имеют следующие особенности: морфологически в 50% наблюдается большое количество крупных опухолевых клеток (III степень); заболевание диагностируется в ранних стадиях с поражением лимфатических узлов шеи и миндалин. У взрослых фолликулярная лимфома составляет 2/3 лимфом низкой степени злокачественности, поражает лиц пожилого и старческого возраста; средний возраст заболевших 59 лет с некоторым преобладанием больных женского пола — соотношение мужчин/женщин равно 1:1,7. Процесс быстро генерализуется и в момент диагностики у большинства (>60%) больных выявляют распространенные III-IV стадии с поражением периферических, абдоминальных и медиастинальных лимфоузлов и селезенки, лимфатических структур кольца Пирогова — Вальдейера; в 40% случаев определяется поражение костного мозга. Однако, несмотря на диссеминацию процесса, самочувствие пациентов долго остается удовлетворительным и основной жалобой является увеличение размеров периферических лимфоузлов. При I степени фолликулярной лимфомы при отсутствии жалоб и неблагоприятных факторов прогноза используется выжидательная тактика или неинтенсивная монохимиотерапия. Выжидательная тактика применима только при адекватной оценке врачом клинической ситуации и реальной возможности детального динамического наблюдения. Нельзя забывать, однако, что склонность к трансформации в опухоль высокой степени злокачественности реализуется чаще и в более ранние сроки у нелеченных больных. Для исключения трансформации и правильного терапевтического выбора показано выполнение повторных биопсий при длительном течении болезни и развитии позднего рецидива болезни. Учитывая, что у части больных оправдана выжидательная тактика, необходимо знать показания к началу терапии. Ими являются: появление клинических проявлений болезни и/или увеличение опухолевых масс при любой стадии заболевания, цитопения, обусловленная поражением костного мозга, медленное, но отчетливое прогрессирование болезни в течение 6 мес и настоятельное желание пациента. При I-IIA стадиях показана комбинированная химиотерапия с использованием полихимиотерапии — предпочтительнее схема СОР. Ограниченные опухолевые проявления в сочетании с удовлетворительным состоянием больного при распространенном процессе позволяют с успехом использовать в качестве самостоятельного метода гормоно— или монохимиотерапию. Основными гормональными препаратами являются преднизолон, его аналоги, в т.ч. метилпреднизолон, которые назначаются короткими курсами (7–14 дней в дозе 30–60 мг/м2 ) с быстрой отменой (за 3–4 дня) и повторением лечения каждые 3–4 нед. Гормонотерапия оказывает быстрый противоопухолевый эффект в 20–80% случаев и уменьшает выраженность общих симптомов. Отсутствие миелосупрессивного побочного действия позволяет рекомендовать гормонотерапию при умеренном угнетении нормального кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения), а также при присоединении аутоиммунных осложнений. При медленно прогрессирующих опухолях в течение длительного времени может с успехом использоваться монохимиотерапия, преимущественно алкилирующими препаратами. При умеренном увеличении лимфатических узлов и лимфоидной инфильтрации костного мозга, не сопровождающейся анемией и тромбоцитопенией, монохимиотерапия эффективна более чем у 80% больных; частота полных ремиссий варьирует от 25% до 60%. Препаратами 1-й линии являются хлорамбуцил и циклофосфамид. Терапия хлорамбуцилом осуществляется в дозе 6 мг/м2 (суточная доза 10 мг) ежедневно или 5 дней в неделю до суммарной дозы 400–500 мг. Терапия хлорамбуцилом сохраняет эффективность и при развитии рецидива болезни после ремиссии продолжительностью не менее 1 года. I степень фолликулярной НХЛ при наличии таких клинических проявлений, как большие размеры опухолевых масс, сдавление жизненно важных органов с нарушением их функции, тенденция к быстрому увеличению опухолевых образований, выраженная лимфоидная инфильтрация костного мозга (>50%) и II степень фолликулярной лимфомы, независимо от выраженности клинических проявлений, являются показанием к использованию полихимиотерапии в качестве 1-й линии лечения. Наибольшее распространение получили схемы LVPP, COP и CVP; схеме СОР следует отдавать предпочтение при исходной тромбоцитопении. Однако общая тенденция лечения лимфом низкой степени злокачественности в последнее время заключается в интенсификации 1-й линии терапии. Это основано на возможности достижения у большего числа больных полных и более продолжительных ремиссий. Достижение первой полной ремиссии путем использования полихимиотерапии с антрациклинами обеспечивает 3-летнюю медиану безрецидивной выживаемости; следует обратить особое внимание на то, что у 1/6 больных полная ремиссия может сохраняться более 10 лет. Поэтому наибольшее распространение получило применение комбинаций флударабина, митоксантрона, циклофосфамида и схемы СНОР и ее вариантов в качестве 1-й линии терапии. Обнадеживает использование режимов FC (флударабин, циклофосфамид) и FMC (FC + митоксантрон). Сложность достижения первой полной ремиссии и ее сохранения на протяжении относительно продолжительного периода времени является основной терапевтической проблемой при фолликулярной лимфоме. Целесообразно использование ИФ-альфа в качестве поддерживающей терапии при фолликулярной НХЛ с неблагоприятным прогнозом (наличие симптомов интоксикации, больших опухолевых масс, экстранодальных очагов поражения). Поддерживающая терапия подразумевает начало применения ИФ-альфа после достижения полной ремиссии, ибо использование его с момента наступления частичной ремиссии не сдерживает прогрессирования болезни. Доза ИФ-альфа в поддерживающем режиме не должна быть меньше 9 млн МЕ в неделю при трехкратном введении (результаты ухудшаются в 2 раза при снижении этой суммарной недельной дозы), длительность лечения должна быть не менее 18 мес. Соблюдение этих принципов улучшает 5-летнюю выживаемость на 20%. При выявлении резистентности к адекватной терапии 1-й линии и лечении рецидива целесообразно применение полихимиотерапии, стандартно используемой при лимфомах высокой степени злокачественности — схема СНОР, ее варианты и другие комбинации цитостатиков. Однако возможности повторного лечения фолликулярной лимфомы неодинаковы: лечение первого рецидива уступает по эффективности терапии первичных больных (длительность ремиссии в 3 раза меньше, а выживаемость в 2 раза короче): после индукционной терапии хлорамбуцилом или СОР (CVP) результативность терапии I рецидива на 20% выше, чем последующих; а длительность ремиссии в 2 раза продолжительней. Определены показания к использованию моноклональных анти-CD20 антител — ритуксимаба при НХЛ. По своей структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G1 и состоит из мышиных Fab доменов и человеческого Fc сегмента. Благодаря такой структуре ритуксимаб способен, во-первых, запускать каскад иммунологических реакций, приводящих к лизису CD20 — позитивных клеток, во-вторых, даже при повторных курсах терапии ритуксимаб крайне редко может вызывать образование антихимерных антител в организме реципиента. Первые результаты изучения ритуксимаба были получены при лечении рецидивов и резистентных форм НХЛ низкой степени злокачественности. Эффект был получен у 48% больных; число полных ремиссий было невелико — 6%, тем не менее достигнутые ремиссии оказались достаточно длительными. Также показана эффективность монотерапии ритуксимабом в качестве 1-й линии лечения больных НХЛ низкой степени злокачественности. Общая эффективность лечения — 70%, полные ремиссии были получены у 26% больных, время до прогрессирования составило почти 2 года. С учетом доказанного in vitro синергизма ритуксимаба с рядом химиопрепаратов (алкилаты, антрациклины, кортикостероиды, флударабин) были предприняты попытки изучения эффективности добавления его к привычным схемам химиотерапии. Применение ритуксимаба в сочетании со схемой СНОР (R-СНОР) при НХЛ низкой степени злокачественности оказалось чрезвычайно эффективным: эффект был получен у 100% нелеченных больных, полные ремиссии достигнуты у 63% больных, а медиана продолжительности ответа превысила 5 лет. При этом молекулярный ответ в этой группе больных составил 88%, что фактически означает эрадикацию опухолевого клона. Препарат вводится при помощи дозаторов в виде длительной в/в инфузии. Стандартная премедикация включает в себя 1 г парацетамола внутрь за 30 мин до инфузии и 20–40 мг дифенгидрамина в/в непосредственно перед введением препарата. Инфузии повторяются еженедельно. Лечебный курс монотерапии ритуксимабом состоит из 4 или 8 введений. При добавлении его к полихимиотерапии, он вводится в первый день каждого цикла. Доказано повышение эффективности CVP при включении в схему ритуксимаба. Изучается целесообразность сочетания ритуксимаба с комбинацией FMC, FC. Лимфоцитарная лимфома Опухоль состоит из зрелых В-лимфоцитов, всегда растет диффузно, нарушая архитектонику фолликулов. Наиболее часто возникает у лиц среднего и пожилого возраста, средний возраст — 61 год, характеризуется ранним диссеминированием: в момент диагностики у 61–90% больных выявляется IV стадия и у 69–82% из них наблюдается поражение костного мозга. Иммунофенотипически опухоль идентична таким зрелоклеточным лимфопролиферативным заболеваниям, как ХЛЛ и макроглобулинемия Вальденстрема. Большинство опухолевых В-лимфоцитов экспрессируют пан-В-клеточные антигены, CD5+ и CD23+, однако экспрессия CD20 и CD22 слабее, чем при фолликулярной и зоны мантии НХЛ. Около 30% клеток характеризуются трисомией 12 хромосомы, появлением 14q+аномалии (часто с поломкой в области гена Ig тяжелых цепей на 14q32). Эти цитогенетические нарушения отмечаются в случаях неблагоприятного течения болезни. Заболевание характеризуется генерализованной лимфаденопатией, сплено— и гепатомегалией, диффузной лимфоцитарной инфильтрацией костного мозга и наличием циркулирующих в периферической крови моноклональных CD5+ клеток. Симптомы интоксикации наблюдаются крайне редко. Часто распространенность процесса устанавливается в соответствии с классификациями Rai и Binet, принятой для ХЛЛ, т.к. при использовании традиционной Ann — Arbor классификации практически у всех пациентов диагностируется IVA стадия процесса. Заболевание сопровождается гипогаммаглобулинемией и отчетливыми нарушениями клеточного иммунитета, основными клиническими проявлениями которого являются развитие инфекций и аутоиммунных осложнений (гемолитическая анемия и тромбоцитопеническая пурпура, реже красноклеточная аплазия и аутоиммунная нейтропения). Схожесть лимфоцитарной НХЛ и ХЛЛ обусловливают одинаковую лечебную тактику. Не более 2% больных с истинно начальными локализованными стадиями эффективно лечатся с использованием лучевой терапии или монотерапии алкилатами. Пуриновые антиметаболиты (флударабин, кладрибин, пентостатин) более эффективны. Большую роль играет сопутствующая терапия: длительное применение иммуноглобулинов, кортикостероидов, антибиотиков. Лимфомы маргинальной зоны Иммунофенотип, место формирования опухолевой ткани в лимфоидном органе и ее морфологические особенности позволяют считать, что опухолевые клетки этого варианта НХЛ формируются из В-клеток маргинальной зоны фолликула, могут дифференцироваться в двух направлениях (моноцитоидные и плазматические клетки) и способны мигрировать в экстранодальные зоны. Опухолевые клетки экспрессируют пан-В-клеточные антигены при отсутствии экспрессии CD5, CD10. Кроме того, в отличие от других В-зрелоклеточных НХЛ, выявляется экспрессия CD11с и плазмоклеточно-ассоциированного антигена РСА–1. Лимфомы маргинальной зоны представлены моноцитоидным В-клеточным подвариантом и опухолями, ассоциированными со слизистой (“мукозоассоциированные” или MALT-лимфомы). Моноцитоидный тип встречается преимущественно у лиц пожилого и старческого возраста, не имеет склонности к ранней диссеминации, часто выявляется в начальных стадиях процесса (I-II). Первыми проявлениями болезни могут быть как поражение лимфатических узлов, так и локальные экстранодальные очаги (наиболее часто в слюнных железах, селезенке, печени, молочной железе). Недавно установлено, что риск развития моноцитоидной НХЛ маргинальной зоны увеличивается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями типа синдрома Съегрена и тиреоидита Хашимото. MALT-лимфомы обычно развиваются как локальные экстранодальные опухоли с наибольшей частотой первичного поражения желудка — 50%; значительно реже процесс формируется первично в паращитовидной железе — 6%, щитовидной железе и орбите — 3%, легочной ткани — 12%. Установлено, что MALT-лимфомы желудка ассоциированы с инфицированием Helicobacter pylori; это позволило разработать оригинальный лечебный подход в виде использования анти-Helicobacter pylori антибактериальной терапии при IE стадии. У 1/3 больных MALT-омы бывают диссеминированы в момент диагностики: выявляется множественное поражение лимфатических узлов, экстранодальные очаги, инфильтрация костного мозга. Различий в биологических параметрах (пол, возраст, частота общих симптомов, изменение общего состояния, уровень ЛДГ) между генерализованными и локальными MALT-омами нет. Исключение составляет только бета2 микроглобулин, уровень которого значительно возрастает при диссеминированных формах. Опухоли обладают благоприятным прогнозом (изначальная генерализация не ухудшает прогноз) и высокой чувствительностью к терапии (независимо от исходного клинического варианта): полная ремиссия достигается у 70% пациентов, расчетная 5— и 10-летняя выживаемость составляет 86% и 80%, медиана безрецидивной выживаемости — 5,5 лет. Наиболее значимым неблагоприятным фактором прогноза является наличие одновременно нескольких экстранодальных проявлений болезни. Лечебная тактика соответствует таковой при других вариантах индолентных лимфом. Эффективна монотерапия хлорамбуцилом, COP или CVP. MALT-лимфомы орбиты высоко чувствительны к локальной лучевой терапии. НХЛ агрессивные и высокоагрессивные Клиническими особенностями НХЛ высокой степени злокачественности является быстрый рост опухолевых образований и склонность к раннему прогрессированию. Основным лечебным подходом при III-IV стадиях является полихимиотерапия. При агрессивных диффузных крупноклеточных В-клеточных НХЛ отмечен высокий уровень экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости, который выявляется у 10–20% первичных больных и в 50–70% при развитии рецидива. Задачей лечения является достижение полной ремиссии. Первой линией терапии диссеминированных НХЛ высокой степени злокачественности является схема СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), признанная ранее “золотым стандартом”: при общей эффективности выше 80% частота полных ремиссий равна 50–55%. Наиболее чувствительна к ней диффузная крупноклеточная лимфома (частота полной ремиссии — 58–62%). Анализ отдаленных результатов (сроки наблюдения 14 лет и более) показывает, что 32% первичных больных могут быть излечены. Однако установлено снижение частоты полных ремиссий и 5-летней выживаемости более чем на 30% при наличии у больных в момент начала лечения 3 и более неблагоприятных факторов прогноза (табл. 11). Таблица 11 Зависимость эффективности стандартной химиотерапии 1-й линии от прогноза Количество неблагоприятных факторов прогноза Частота полной ремиссии, % 5-летняя выживаемость, % 0-1 87 73 2 67 51 3 55 43 4-5 44 25 Так как возраст является независимым неблагоприятным фактором прогноза, одним из важнейших показаний в настоящее время стало применение ритуксимаба в сочетании со схемой СНОР в качестве 1-й линии лечения пожилых больных с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. В многоцентровом рандомизированном исследовании группы GELA было выполнено сравнение эффективности и токсичности схем СНОР и R-СНОР в лечении ранее не леченных пожилых больных с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. Полученные результаты выглядят весьма обнадеживающе: в группе больных, получивших лечение по схеме R-СНОР, частота наступления полных ремиссий увеличилась с 60 до 76%, общая выживаемость с 57 до 70%, бессобытийная выживаемость с 38 до 57% по сравнению с пациентами, получившими лечение по программе СНОР. При этом не зафиксировано увеличения числа побочных эффектов. R-СНОР признан стандартом лечения больных старше 60 лет. Использование схемы CIOP (циклофосфамид, идарубицин, винкристин, преднизолон) также рекомендуется пожилым больным на первом этапе лечения (равная эффективность сочетается с меньшей кардиотоксичностью). Разработана 2-недельная модификация СНОР для лиц пожилого возраста (старше 70 лет) с заменой доксорубицина на эпирубицин: Циклофосфамид — 500 мг в 1, 8, 15 дни; Эпирубицин — 30 мг в 1, 8, 15 дни; Винкристин — 1 мг в 1, 8, 15 дни; Преднизолон — 120 мг в 1, 8, 15 дни. Неудовлетворенность от результатов использования стандартной схемы CHOP и сведения о том, что интенсификация режима (добавление этопозида или сокращение интервала между циклами) может повысить ее эффективность, легли в основу сравнительных исследований. Анализ достаточного клинического материала убедительно продемонстрировал позитивное влияние как добавления к стандартной схеме этопозида (схема CHOEP), так и сокращение интервала между циклами (схемы CHOP–14, CHOP–21, CHOEP–21 и CHOEP–14) у больных в возрасте до 60 лет. Добавление этопозида (схема CHOEP) обусловливает достоверное увеличение частоты наступления полных ремиссий (почти на 10% по сравнению с CHOP) и 5-летней бессобытийной выживаемости (на 12% по сравнению с CHOP). Уменьшение длительности интервала положительно сказывается на продолжительности общей выживаемости. Основываясь на данных об эффективности и токсичности, в настоящее время признано целесообразным в 1-й линии терапии больных в возрасте до 60 лет использовать схему CHOEP. При благоприятном прогнозе следует применять схему CHOEP–21, а при неблагоприятном прогнозе (наличие ≥3 неблагоприятных факторов прогноза, больших опухолевых массах — размеры >10 см в диаметре, т.н. “bulky”, значительном поражении медиастинальных лимфоузлов, тестикулярной лимфоме — CHOEP–14 или CHOP–14. Больным старше 60 лет при неблагоприятном прогнозе показано использование схемы CHOP–14. Сокращение интервала до 10 дней в схемах CHOEP–14 или CHOP–14 требует осуществления лечения с обязательным профилактическим применением колониестимулирующих факторов (филграстим, ленограстим) в дозе 300 мкг с 6 по 11 дни каждого цикла. Использование многокомпонентных схем (M-BACOD, proMACE-MOPP, proMACE-CytaBOM, MACOP-B) не улучшает результативность схемы CHOP, но значительно увеличивает токсичность, вплоть до фатальной, что позволило исключить их из схем 1-й линии терапии. Лечебная тактика состоит из проведения лечения до достижения полной ремиссии с последующим проведением 2 аналогичных циклов с целью консолидации. Если полная ремиссия зафиксирована после 3 лечебных (индукционных) циклов, количество консолидирующих циклов увеличивается до 3. Если после 3 индукционных циклов достигнута частичная ремиссия, проводится еще 5 аналогичных циклов. Если осуществление 8 лечебных циклов не привело к ожидаемому результату, следует перейти к терапии 2-й линии. Заключительным этапом 1-й линии лечения является лучевая терапия, которая проводится на зоны исходно больших опухолевых масс (“bulky”), экстранодальные очаги и резидуальные лимфоузлы >2 см с использованием стандартного режима (2 Гр/день, 5 дней в неделю) до СОД 32–36 Гр. Эффективность повторного лечения заметно ниже первичного. Она зависит во многом от результатов предыдущей терапии, срока наступления, длительности и полноты ремиссии. При рецидивах, особенно первых, можно получить повторные ремиссии у 70–80% пациентов, из них у 30–35% — полные. В противоположность этому, преодолеть первичную резистентность довольно трудно: ремиссии удается получить лишь у 1/3 больных и из них лишь в 8–10% — полные. Бесспорно, более прогностически благоприятным является первый рецидив, результаты лечения отчетливо лучше, но зависят от срока его наступления: терапия раннего рецидива (развившегося в первые 6 мес) значительно менее результативна по сравнению с лечебными возможностями “позднего” рецидива (выявленного спустя 1 год и более после завершения терапии). При позднем рецидиве допустима попытка использования лечения, оказавшего длительный положительный эффект; в противоположность этому, ранний рецидив всегда диктует необходимость смены терапии. На результативность повторного лечения оказывает влияние и эффективность предшествующей терапии. При неэффективности 1-й линии терапии целесообразна смена лечения — использование схем 2-й линии. При НХЛ нет четких рекомендаций последовательного применения различных режимов. В основе повторного лечения лежит использование комбинаций с включением препаратов, не применяемых на первых этапах терапии: цитарабин (MAP, PAC), цисплатин (PEB, CEMP, MEPD), ифосфамид (VIM, MIV), этопозид и митоксантрон (OPEN, VEMP). Эти комбинации могут использоваться в повышенных и высоких дозах (Dexa-BEAM, DHAP, ESHAP); эта терапия должна проводиться в стационарах, располагающих опытом использования интенсивных химиотерапевтических режимов с адекватным обеспечением сопроводительной терапии (колониестимулирующие факторы, антибиотики, противогрибковые, противовирусные препараты и др.). У чувствительных больных эффект может наступать быстро. Распад опухолевых масс опасен развитием “лизис синдрома”; для профилактики мочекислой обструктивной нефропатии, ведущего симптома быстрого распада опухоли, обязательно использование аллопуринола (400–600 мг/день) за 2–3 дня до начала лечения и на протяжение всего периода нарастающего положительного действия цитостатиков (сокращение размеров опухоли). Еще большую проблему составляет терапия 2, 3 рецидивов и первично-рефрактерных больных. Для этой категории пациентов применение стандартных доз противоопухолевых агентов бесперспективно и целесообразна интенсификация режимов, т.е. использование интенсивной терапии спасения (Salvage-Therapy). Опыт ее использования в нашей стране, к сожалению, невелик, в то время как по международным меркам стандартная терапия в этих клинических случаях считается паллиативной, используется с частотой не более 20%, а основным видом помощи является ВДХ с трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток. Однако при этом необходима правильная трактовка понятия первичной рефрактерности и резистентного и чувствительного рецидива. Отсутствие ответа на общепринятую адекватную терапию 1-й и 2-й линии позволяет говорить о первичной резистентности опухоли. Клиническими признаками первичной резистентности является уменьшение опухолевых проявлений менее чем на 50%, сохранение размеров опухолевых узлов, увеличение опухолевых образований, появление новых опухолевых проявлений болезни, уменьшение размеров опухолевых образований на срок менее 1 мес, отмечаемые в процессе проведения адекватной терапии. Достижение частичной или полной ремиссии на фоне проведения общепринятой терапии означает наличие у больного чувствительного рецидива, а отсутствие эффекта — нечувствительного возврата болезни. Неэффективность повторного лечения означает наличие вторичной резистентности. ВДХ при неблагоприятных формах НХЛ, безусловно перспективна, но должна использоваться с учетом ее возможностей в каждой клинической ситуации: 1) кандидатами на ее применение после достижения первой полной ремиссии являются больные моложе 55 лет с плохим прогнозом (наличие одного из перечисленных признаков — 2 и более экстранодальных поражений, опухоли не менее 10 см в диаметре, индекс Карновского ниже 70%, поражение костного мозга, поражение ЦНС в момент диагностики); ожидаемая 3-летняя выживаемость этих больных после ВДХ — 55%; 2) достижение частичной ремиссии после 1-й линии терапии является предположением наличия высокого риска плохого прогноза; возможно, целесообразна ВДХ; это следует использовать при доказанной активности опухоли, выявленной морфологически при повторной биопсии после 4 циклов индукционной терапии; 3) чувствительный к терапии рецидив после первой полной ремиссии является показанием ВДХ и аллоТКМ; 4) нечувствительный к общепринятой терапии рецидив после первой полной ремиссии расценивается как резистентный рецидив; ВДХ и аллоТКМ могут быть единственным шансом успешного лечения больных с резистентным рецидивом и интенсивно изучаются; 5) ВДХ не показана больным с первично-рефрактерной формой болезни. Приведенные принципы терапии используются при всех агрессивных НХЛ. Особенности лечения некоторых конкретных форм даны в соответствующих разделах. Диффузная В-крупноклеточная лимфома Наиболее часто (30–40%) встречающийся вариант НХЛ высокой степени злокачественности, возникающий в любом возрасте, разнообразный по морфологическим характеристикам, клиническим проявлениям и чувствительности к терапии. Это частично объясняется тем, что диффузная крупноклеточная лимфома может возникать первично или быть следствием трансформации зрелоклеточных НХЛ (в частности, фолликулярной НХЛ, MALT-oм). Опухолевые клетки имеют фенотипические признаки центробластов зародышевого центра или иммунобластов с экспрессией пан-В-клеточных антигенов. Методом проточной цитометрии выявляются поверхностные клеточные маркеры (СD45, СD3, СD5, СD19, СD10, TdT, CD14, СD13, СD33, СD20, каппа/лямбда). Молекулярно-генетический анализ демонстрирует экспрессию bcl–2, bcl–6 и реанжировку онкогена c-myc. Наиболее постоянной цитогенетической аномалией является транслокация (14;18) — выявляется в 30%. Этот вариант НХЛ отличает реаранжировка гена Bcl–6 (в 40% случаев) или его мутация (частота которой 75%). Ранние стадии болезни (I-II) выявляются у трети больных; в 2/3 случаев процесс бывает диссеминированным с частым опухолевым поражением экстралимфатических зон. Прогноз крайне неблагоприятный; медиана выживаемости менее 1 года у нелеченных больных. Средний возраст больных — 64 года, у трети пациентов заболевание манифестирует с развитием симптомов интоксикации, быстро растущих опухолей (размеры опухолевых масс >10 см в момент диагностики в 30% случаев), поражением экстранодальных областей. Вовлечение костного мозга выявляется нечасто — у 16% больных, а ЖКТ — в 18%. Общее состояние быстро ухудшается; уже в начале болезни статус по Карновскому ниже 70% у 1/4 пациентов. Для определения распространенности используются общепринятые диагностические мероприятия с обязательным выполнением люмбальной пункции при следующих клинических проявлениях: поражение параназального синуса, яичка, орбиты, ЦНС, паравертебральной области или развитии опухоли у ВИЧ — больных. Проводится общепринятая для агрессивных НХЛ терапия. I-II стадии без наличия неблагоприятных факторов прогноза и при отсутствии опухоли >10 см подлежат химиолучевой терапии (3 цикла CHOP — лучевая терапия на зоны поражения, СОД — 36 Гр — 3 цикла CHOP). При неблагоприятных факторах прогноза (II стадия, повышение ЛДГ, возраст >60 лет, общее состояние >2 по ECOG) более целесообразен другой вариант химиолучевой терапии: 6 циклов CHOP с последующей лучевой терапией в тех же дозах. Для распространенных (III-IV) стадий полихимиотерапия является основным видом лечебного воздействия. Для больных, отнесенных к низкому и низко/промежуточному риску (присутствие не более 3 неблагоприятных факторов прогноза) целесообразно использование 6–8 циклов CHOP в соответствие с принципами лечения агрессивных НХЛ. При высоком риске раннего прогрессирования (наличие более 3 неблагоприятных факторов прогноза) химиотерапия должна быть интенсифицирована (R-CHOP, CHOEP–21, CHOEP–14, CHOP–14 и др.). Периферические Т-клеточные НХЛ Периферические Т-клеточные лимфомы представлены разнообразной по клиническим проявлениям и гистологическим признакам группой опухолей. Морфологически периферические Т-клеточные лимфомы подразделяются на условные подварианты в зависимости от преобладания того или иного типа опухолевых клеток: наиболее часто (43%–62%) присутствуют в основном крупные клетки, реже отмечается сочетание малых лимфоцитов и трансформированных больших лимфоцитов (до 40%), нечасто опухоль состоит из малых лимфоцитов (до 17%). Основой диагностики является иммунофенотипирование. Опухолевые клетки имеют иммунофенотип зрелых Т-лимфоцитов: в большинстве случаев CD4+; в 10%–30% — CD8+; реже — CD3+ в сочетании или при отсутствии CD4 и CD8. Определение прогностического значения различных иммунологических подвариантов продолжает быть предметом углубленных исследований. По предварительным данным, благоприятный прогноз отмечается при наличии HLA-DR и рецепторов трансферрина на поверхности периферических Т-клеток в сочетании с CD4+. В большинстве наблюдений присутствует большое число цитогенетических аномалий: t(8; 14)(q 24; q 11), (11; 14)(p13; q11), inv (14)(q 11; q 32) и t(11; 14)(p15; q11). Недавно установлено, что хромосомные нарушения характеризуются по меньшей мере одной структурной перестройкой; количественные аномалии наблюдаются редко. Наиболее часто поломка происходит в хромосоме 6(q23). Прогноз этого варианта НХЛ неблагоприятный. Клиническая картина удивительно разнообразна; наиболее часто проявления болезни схожи с В-клеточными НХЛ — нодальное и экстранодальное расположение опухолей; значительно реже возникает назальная локализация опухоли, как правило, с выраженным некрозом. Общие симптомы часто сочетаются с пульмональным синдромом и/или поражением ЦНС. Ангиоцентрическая пролиферация Т-клеток может обусловить деструктивные и некротические изменения в опухолях, локализующихся в области лица и синусов. Опухоли не ассоциированы с HTLV–1 вирусом; обсуждается этиологическая роль вируса Эпштейна — Барр, несмотря на Т-клеточную природу болезни. В момент постановки диагноза у 50% больных выявляется IV стадия, в 87% случаев значительно повышен уровень ЛДГ, больше чем у половины больных (60%) присутствуют симптомы интоксикации; поражение костного мозга составляет 31%, кожи — 13%. Вероятность вовлечения костного мозга зависит от клеточного состава опухоли и повышается при преимущественном представительстве мелких клеток (68% по сравнению с 33% при большой доле крупных клеток). Прогноз неблагоприятный. Используются те же терапевтические подходы, которые рекомендуются для распространенных агрессивных В-клеточных НХЛ. Однако схожие результаты достигаются только при лечении анапластической крупноклеточной лимфомы. Другие варианты периферических Т-клеточных НХЛ менее чувствительны к химиотерапии; особенно выразительны различия в эффективности при наличии 3 и более неблагоприятных факторов прогноза. Логичными представляются рекомендации по интенсификации терапии 1-й линии и использованию ВДХ. Разработка оптимальных терапевтических подходов является предметом изучения. Лимфома зоны мантии Составляет не более 4–10% от всех вариантов НХЛ. Средний возраст больных — 60 лет, поражает преимущественно мужчин. Клинически наиболее часто выявляется генерализованная лимфаденопатия, спленомегалия, поражение экстранодальных областей и костного мозга. Локализованные стадии (I и II стадия без больших опухолевых масс) наблюдаются редко — 15% больных. НХЛ зоны мантии схожи иммунофенотипически с лимфоцитарной НХЛ и ХЛЛ, однако их различает отсутствие CD10 и CD23 при НХЛ зоны мантии. Наиболее закономерной хромосомной аномалией является t(11;14) (q13;q32). Реаранжировка гена Bcl–1 встречается в 30–50%. Предполагается, что реаранжировка гена Bcl–1 обусловливает развитие лимфомы с благоприятным прогнозом. Однако именно лимфомы зоны мантии обладают весьма разнообразным клиническим течением с немалой долей быстро прогрессирующих вариантов болезни, которые, возможно, являются следствием гиперэкспрессии циклин — Д1 протеина. Выделяются бластоидный и плеоморфный варианты опухоли. Наличие бластоидного варианта и высокого митотического индекса опухоли относят к наиболее неблагоприятному гистопатологическому признаку. Диагноз устанавливается, как правило, при распространенном процессе (III-IV стадия). Опухоль изначально имеет нодулярный характер роста, который сменяется диффузным при прогрессировании заболевания. Выживаемость варьирует в широких пределах (медиана 30–56 мес) и наиболее продолжительна при нодулярном варианте. Биологические особенности и терапевтические подходы в настоящее время интенсивно изучаются. Это обусловлено тем, что при лимфоме зоны мантии не удается прогнозировать течение болезни, а прогноз в целом — крайне неблагоприятный. Использование стандартных подходов (монотерапия хлорамбуцилом, схемы COP, CVP) не дают обнадеживающих результатов. Несколько более эффективно применение флударабина или режимов FC или FMC. Более эффективными признаны комбинации с антрациклинами (CHOP и его варианты). Результативность ритуксимаба значительно ниже, чем при фолликулярных НХЛ. При любом виде лечения у большинства больных удается достичь не полных, а частичных и непродолжительных ремиссий. Эффективность терапии первого и последующих рецидивов крайне неудовлетворительна. Эти данные позволяют считать целесообразным использование агрессивной полихимиотерапии у больных моложе 70 лет с удовлетворительным общим состоянием: например интенсивный режим Hyper-CVAD/MTX-Ara-C, DexaBEAM. Для больных старше 70 лет и тяжелым общим состоянием допустима попытка применения монотерапии хлорамбуцилом или COP, CVP. Обсуждается целесообразность раннего использования ВДХ с поддержкой периферическими стволовыми клетками. Лимфобластная лимфома Лимфобластная лимфома — это опухоль из клеток-предшественников B— и T-клеточного происхождения, морфологически трудно отличимая от острого лимфоидного лейкоза и имеющая сходные с ним иммунофенотипические признаки и генетические нарушения. Встречается редко, составляя менее 2% от всех вариантов НХЛ. Отличается высокой склонностью к развитию массивных опухолей в медиастинальном пространстве, лейкемической трансформации костного мозга по типу острого лимфобластного лейкоза и поражению ЦНС. Наиболее часто встречается у подростков, средний возраст 16 лет. Отличаясь в целом неблагоприятным прогнозом, опухоль может оказаться высокочувствительной к интенсивной полихимиотерапии (с учетом прогностических факторов), сочетающейся с профилактикой поражения ЦНС. В основе постановки диагноза лежат морфоиммунологические характеристики опухолевых клеток, исследование которых осуществляется при биопсии опухолевых образований и исследовании миелограммы. Основную часть лимфобластных НХЛ составляют Т-клеточные опухоли (80%), с пре— и интратимической стадией Т-клеточной дифференцировки; наличие НХЛ из В-клеточных клеток-предшественников встречается значительно реже (20%). Нередко морфологически дифференциальный диагноз проводится между лимфобластной лимфомой и бластоидным вариантом НХЛ зоны мантии; убедительны различия в иммунофенотипе; кроме того, лимфобластная лимфома всегда экспрессирует TαT в отличие от мантийноклеточных опухолей, для которых более характерно наличие поверхностного иммуноглобулина и отсутствие TαT. Эти различия актуальны для взрослых больных, т.к. бластоидный вариант НХЛ зоны мантии крайне редко возникает в детском возрасте. Большие опухолевые массы переднего средостения нередко сочетаются с выпотом в плевральную полость и/или перикард. У 50–80% больных возникает лимфаденопатия в шейно-надключичных, аксилярных областях. Поражение печени, селезенки, почек развивается на поздних этапах болезни, а изолированная абдоминальная лимфаденопатия бывает редко. Обычно выявляется вовлечение в процесс костей и костного мозга, может быть поражения яичек; в этих случаях увеличивается риск развития лептоменингеального поражения ЦНС (10%). У большинства больных выявляются III-IV стадии с симптомами интоксикации в момент диагностики. Обязательным компонентом обследования является спинномозговая пункция. Основной принцип лечения — использование терапии, применяемой при ОЛЛ (LOP, LOAP, протокол BFM 86, 90 и др.), или модифицированная цикловая полихимиотерапия для НХЛ высокой степени злокачественности. Успехи терапии лимфобластной лимфомы драматически улучшились при использовании программ лечения острого лейкоза. Первые итоги были констатированы при применении режима LSA2-L2, включающего 10 препаратов в фазах индукции, консолидации и поддержки в сочетании с интратекальными мероприятиями по профилактике поражения ЦНС. Совершенствование лечебных программ, добавление высоких доз метотрексата легло в основу протокола BFM 86 (Berlin — Frankfurt — Munster Germany Group), продемонстрировавшего высокие стойкие результаты при обязательном последовательном осуществлении 4 фаз терапии: индукции, консолидации, реиндукции и поддерживающей терапии. Неблагоприятными факторами прогноза считаются: возраст старше 30 лет (5-летняя выживаемость равна 20% по сравнению с 40% у молодых), уровень лейкоцитов выше 50·109/л, позднее наступление полной ремиссии. Многие авторы подчеркивают, что ведущим в эффективности лечения является не вариант лекарственного лечения, а соблюдение всех его этапов. Обязательна профилактика лизис-синдрома. Лимфома Беркитта В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, описанная впервые Lukes и Collins как лимфома из мелких клеток с неизвитым ядром. Первое упоминание было в работах Albert Cook как опухоли верхней челюсти детей в Уганде и относится к 1897 г. Опухоль развивается остро и имеет ряд четких специфических характеристик: отчетливую связь с инфицированием вирусом Эпштейна — Барр; географические особенности (эндемический вариант в 80% встречается в Африке, Новой Гвинее и спорадический тип в 20% наблюдается в других частях земного шара); часта транслокация t (8;14), реаранжировка гена c-myc, экспрессия CD19, CD20, CD22, CD10, общего антигена ОЛЛ; большая фракция роста; очень короткое время удвоения опухолевого клеточного клона и своеобразная клиника — генерализованная лимфаденопатия нехарактерна; спорадическому типу присуще поражение абдоминальных лимфоузлов (у 90% больных) и толстой кишки с вторичным распространением на ретроперитонеальные структуры (почка, поджелудочная железа); при эндемическом варианте болезнь дебютирует с поражения костей лицевого скелета (верхней и нижней челюсти), орбиты. Закономерно поражение костного мозга — у 20% пациентов независимо от варианта; при этом в 2/3 случаев это сочетается с вовлечением ЦНС (наиболее часто в виде менингеальных проявлений). Достаточно часто отмечается сочетание поражения оболочек и черепно-мозговых нервов (преимущественно зрительного и лицевого нерва — в 30%). Распространенность процесса для взрослых больных определяется в соответствии с Ann — Arbor-классификацией, а для детей разработана специальная классификация (St. Jude Staging Scheme — табл. 12). Таблица 12 Клиническая классификация лимфомы Беркитта у детей (St. Jude Staging Scheme) Стадия Проявления I Одиночная опухоль (экстранодальная). Одна анатомическая зона (нодальная) за исключением средостения и абдоминальной области II Одиночная опухоль (экстранодальная) с регионарными лимфоузлами. Первичная опухоль ЖКТ с или без мезентериальных лимфоузлов, полностью резецированная. По одну сторону диафрагмы: а) 2 экстранодальные опухоли с или без регионарных лимфоузлов, б) 2 или более нодальных очага. III По обе стороны диафрагмы: а) 2 экстранодальные опухоли, б) 2 и более нодальных очага. Все первичные внутригрудные опухоли (медиастинальные, плевральные, тимуса). Все первичные интраабдоминальные очаги. Все первичные параспинальные или эпидуральные опухоли. IV Любое вышеуказанное проявление болезни с поражением ЦНС или костного мозга (<25%) Основным лечебным мероприятием является химиотерапия. Лучевая терапия (даже в виде локального воздействия при поражении яичек или наличии опухолевых узлов в веществе головного мозга) не улучшает результаты адекватной системной лекарственной терапии. Столь же ненадежен хирургический метод: радикальное удаление абдоминальных опухолевых масс улучшает качество жизни, но не влияет на прогноз; однако диагностическая лапаротомия нередко бывает необходимой при спорадическом варианте болезни, поскольку поражение абдоминальных лимфатических узлов является первым и единственным проявлением болезни у подавляющего большинства больных. Уже в 60-е гг. XX в. была показана недостаточная эффективность монохимиотерапии. Полихимиотерапия является методом выбора. Учитывая значительную долю больных подросткового возраста, отдается предпочтение коротким интенсивным курсам с целью снижения риска развития отдаленных токсических эффектов (развитие вторых опухолей, бесплодия, нарушение роста и т.д.). Обязательным компонентом лечения является профилактика поражения ЦНС. Исключение составляет I стадия болезни или состояние после радикального иссечения интраабдоминальных опухолей, т.к. в этих клинических ситуациях риск вовлечения ЦНС минимален. Прогноз лимфомы Беркитта у взрослых значительно хуже, чем у детей. Учитывая неблагоприятный прогноз болезни и склонность к раннему гематогенному диссеминированию, рекомендуется интенсивная многокомпонентная химиотерапия с соблюдением принципов лечения острого лейкоза и использованием высоких доз метотрексата, антрациклинов, интенсивных доз алкилатов и интратекальной профилактики поражения ЦНС. Интенсивность лечения зависит от объема опухолевых проявлений, лежащего в основе определения группы риска. Терапия без включения высоких доз метотрексата допустима только в случае радикального хирургического иссечения одиночных опухолевых образований (прогностически — низкий риск). При промежуточном риске (менее 70% опухолевых клеток в костном мозге) используется 3 г/м2 метотрексата, а при высоком риске (содержание опухолевых клеток в костном мозге более 70%) доза метотрексата увеличивается до 8 г/м2. Кроме того, при высоком риске необходима более агрессивная консолидация и поддерживающая терапия четырьмя месячными курсами. Применение лечения по протоколу BFM–86, BFM–90 или режимам CODOX-M и IVAC обусловливает достижение практически одинаковых результатов. Использование ВДХ с трансплантацией костного мозга в 1-й линии изучается. Строго обязательна профилактика лизис-синдрома. Основным видом профилактики поражения ЦНС является интратекальное введение метотрексата и цитарабина. Лучевая терапия (краниальное или краниоспинальное облучение) не является адекватным профилактическим мероприятием и не имеет преимуществ перед химиотерапией — констатировано развитие большого числа ранних рецидивов в ЦНС и увеличение отдаленных токсических повреждающих эффектов. При достижении частичной ремиссии на индукционной терапии, но без прогрессирования болезни, можно добиться стойкого положительного ответа на высокодозных режимах. Рецидивы развиваются в основном в первые 8 мес. Отсутствие рецидива в эти сроки позволяет надеяться на длительный благоприятный прогноз. При африканском эндемическом варианте у всех больных рецидивы реализуются в течение первого года. Лечение рецидива осуществляется с обязательной сменой комбинации химиопрепаратов и включением в схемы препаратов платины или осуществления ВДХ с аллоТКМ (DHAP, ESHAP и др.). Особенно плохой прогноз отмечается у пациентов при развитии нечувствительного рецидива — больные не переживают 9-месячный срок. Ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома Ангиоиммунобластная лимфаденопатия с клиническими проявлениями, схожими со злокачественными лимфомами, была описана более 20 лет назад G. Frizzera (1974 г.) и R. Lukes (1975 г.). Она рассматривалась как гипериммунная реакция организма на неизвестный этиологический фактор с высоким риском прогрессирования в злокачественную лимфому. Встречается у взрослых, обладает плохим прогнозом. Развивается остро; клинически у больных отмечается выраженная генерализованная лимфаденопатия, симптомы интоксикации (высокая лихорадка, профузные ночные поты, резкая потеря веса), гепатоспленомегалия, поражения кожи, артралгии; выявляется гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса и поликлональная гипергаммаглобулинемия. Заболевание быстро прогрессирует. Большинство больных умирает от разного рода инфекций, в т.ч. оппортунистических. Морфологически отмечается перестройка архитектоники лимфатического узла с потерей реактивных зародышевых центров, повышенной васкуляризацией и формированием смешанно-клеточных инфильтратов с преобладанием крупных иммунобластов среди лимфоцитов, эозинофилов и эпителиоидных гистиоцитов. Вокруг вновь образующихся сосудов располагаются скопления крупных дендритных клеток. В целом морфологическая картина, с одной стороны, схожа с реактивными изменениями в лимфоузле, возникающими при различных вирусных инфекциях, с другой стороны, трудноотличима от злокачественной ангиоиммунобластной лимфомы. Иммунофенотипически в инфильтратах преобладают CD4+ и CD8+ лимфоциты, хотя присутствуют и поликлональные В-лимфоциты, экспрессирующие каппа— и лямбда-легкие цепи. Специфические цитогенетические нарушения отсутствуют. В начале заболевания, на высоте впервые появившихся клинических симптомов, больные высокочувствительны к терапии стероидными гормонами (30–40 мг/сут или, реже, 1 мг/кг/сут в течение 7–10 дней): у половины пациентов удается достичь быстро наступающего полного эффекта. Эта тактика заслуживает одобрения, т.к. эффективна, безопасна и должна использоваться именно вначале, когда существуют дифференциально-диагностические сложности: отсутствуют морфобиологические доказательства наличия у больного на этом этапе реактивного или опухолевого процесса. В последнее время появилась возможность усиления эффекта стероидов за счет сочетания их с интерфероном альфа и циклоспорином. Однако, как правило, вскоре наступает прогрессирование, появляется тенденция к поражению различных экстранодальных зон, значительно снижается чувствительность к стероидам. Это обусловлено трансформацией процесса в НХЛ высокой степени злокачественности и требует использования интенсивной полихимиотерапии, применяемой при НХЛ высокой степени злокачественности, включающей антрациклины или цисплатин. Частота ремиссий высока (до 50%). При ангиоиммунобластной лимфаденопатии в 4% возможно развитие и других различных злокачественных опухолей (включая ВИЧ-негативную саркому Капоши). Первичные экстранодальные лимфомы Первичные лимфомы ЦНС Первичную лимфому ЦНС необходимо отличать от вторичного (метастатического) поражения ЦНС, которое отмечается с частотой 5–29% у больных с диссеминированными НХЛ. Еще в недалеком прошлом этот вариант болезни считался редким, составляя 1–2% от всех лимфом. В последние годы отмечается отчетливое увеличение первичного поражения ЦНС. Наиболее часто лимфомы ЦНС развиваются у больных со врожденной или приобретенной несостоятельностью или дефектом иммунитета (врожденный Wiskott — Aldrich синдром, синдром дефицита Ig А, СПИД). Механизм развития поражения ЦНС неясен. Не все врожденные иммунодефицитные синдромы имеют тенденцию к поражению ЦНС: например, хотя при атаксии-телеангиэктазии отчетливо увеличен риск развития НХЛ, первичные лимфомы ЦНС не описаны. Ятрогенный иммунодефицит также влияет на развитие этих опухолей; в первую очередь это относится к аллогенной трансплантации органов с развитием вторичной иммуносупрессии. При пересадке почки риск возникновения лимфомы в 350 раз выше, чем у больных с врожденным иммунодефицитом, и 50% из них составляют лимфомы ЦНС. Позднее подобная закономерность была выявлена и у реципиентов кардиологических аллографтов. Отмечается повышение риска при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, саркоидоз). Особенностями первичных НХЛ ЦНС следует считать: развитие опухоли из клеток, отсутствующих в нормальной структуре головного мозга, крайне неблагоприятный прогноз, быстрое ухудшение общего состояния больных с развитием тяжелых неврологических проявлений. Возрастная медиана равна 55 годам для больных с несостоятельностью иммунитета и 31 году для больных СПИДом, хотя описана патология во всех возрастных группах. Средний возраст больных без иммуносупрессии — 61 год. Соотношение мужчины/женщины равно 3:2; при СПИДе 90% составляют мужчины. Проявлениями болезни при поражении головного мозга являются симптомы, обусловленные локализацией опухолевых масс в ЦНС и их размерами. Есть определенные закономерности: в 50% случаев опухоли локализуются в лобных долях, часто бывают мультифокальными (35%), у 40% больных выявляется поражение глубоких структур головного мозга, сопровождаются головными болями, сонливостью вплоть до летаргии, нарушениями психического статуса. У больных СПИДом преобладает картина энцефалопатии, характеризующаяся значительными изменениями в ментальном статусе. Значительно реже встречается лептоменингеальный вариант и поражение спинного мозга (<10%). Первичное вовлечение спинного мозга сопровождается билатеральным снижением двигательных функций при полном отсутствии болей. Боли и нарушения чувствительности появляются позднее, но спинномозговая жидкость остается нормальной. Прогноз неблагоприятный, выживаемость — несколько месяцев. Лептоменингеальный вариант сопровождается краниальной нейропатией, прогрессирующим люмбо-сакральным корешковым синдромом и признаками повышения давления в спинномозговом канале в сочетании с повышенным количеством клеточных элементов в ликворе. Часто выявляется гидроцефалия. Прогноз столь же неблагоприятен, как и при поражении спинного мозга. Две трети больных уже в момент диагностики имеют значительное ухудшение общего состояния и могут быть отнесены к 3–4 степени по ECOG. Симптомы интоксикации встречаются редко (< 2%), но заболевание часто сопровождается значительным повышением уровня ЛДГ. Поражение органа зрения (наиболее часто ретро-орбитального пространства) является отражением мультифокальности первичной лимфомы ЦНС, встречаясь в 5–20% случаев. Диагностика основана на использовании всех вариантов рентгенологического исследования ЦНС (КТ с или без контрастирования, АГ, сканнирование головного мозга), МРТ, исследования ликвора. Бесспорным доказательством первичного опухолевого поражения является морфологическое исследование, которое должно быть выполнено немедленно после обнаружения интракраниальных опухолевых масс. Наиболее безопасным мероприятием является стереотаксическая биопсия под контролем КТ, которая может быть осуществлена опытным нейрохирургом в любой анатомической зоне головного мозга. Менее желательна операционная диагностика, сопровождающаяся всеми последствиями этого вмешательства. У 1/3 больных выявляется опухолевый плеоцитоз ликвора. У больных СПИДом необходима дифференциальная диагностика с токсоплазмозом; если спустя 10–14 дней после эмпирической антитоксоплазмозной терапии нет клинического улучшения, документированного КТ, следует прибегать к стереотаксической биопсии. Выявляемые опухоли практически всегда имеют В-клеточное происхождение с преобладанием лимфом высокой степени злокачественности (крупноклеточные >50%); значительно реже встречаются опухоли низкой степени злокачественности (с одинаковой частотой подвариантов — 3–4%). Неблагоприятный прогноз и неудовлетворительные, в целом, результаты терапии первичных НХЛ ЦНС позволяют считать, что оптимальные терапевтические подходы еще не найдены. Хирургическое лечение наименее перспективно; вследствие мультифокальности опухоли в ранние сроки появляются новые опухолевые очаги, наступает быстрое прогрессирование; медиана выживаемости составляет 4,6 мес. Использование только лучевой терапии также нельзя признать эффективным: у всех больных рецидивы реализуются в первые 12 мес, а переживают этот срок менее 20% больных. В настоящее время признаны преимущества применения комбинированного химиолучевого лечения, которое превосходит по результатам химиотерапию. Большой мировой опыт использования разных вариантов лучевой терапии позволяет утверждать, что с целью достижения наилучшей результативности в сочетании с максимальной безопасностью лучевой компонент лечения должен быть завершающим этапом химиолучевой терапии. Использование системной химиотерапии затрудняется сложностью проникновения противоопухолевых агентов через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Поэтому при выявлении поражения вещества головного мозга должна осуществляться системная химиотерапия цитостатиков в высоких разовых дозах: метотрексат — 2–3 г/м2, цитарабин — 3 г/м2, циклофосфамид — 2 г/м2. Эффективность использования больших доз метотрексата (3 г/м2 и более) обусловлена его трехфазным плазменным клиренсом с хорошим проникновением через ГЭБ. Введение должно осуществляться в виде длительных (3 ч и более) в/в инфузий со стандартной профилактикой кальция фолинатом и повторением введений каждые 2–3 нед. Применение системной полихимиотерапии уступает по результативности использованию высоких доз метотрексата. Однако добавление к большим дозам метотрексата высоких доз цитарабина (2 г/м2) или других цитостатиков увеличивает эффект. Высока эффективность сочетания метотрексата (1,5 г/м2) с циклофосфамидом (15–30 мг/кг) на фоне 2-недельного использования прокарбазина (100–150 мг/сут) и дексаметазона (24 мг/сут): полные ремиссии зафиксированы более чем в 80% случаев. Обсуждается целесообразность добавления к метотрексату этопозида, препаратов нитрозомочевины (CCNU, BCNU). Отрицательное влияние на результаты оказывает возраст (результаты хуже у лиц старше 65–70 лет), тяжелое общее состояние больного (3–4 степень по ECOG), неврологический статус, требующий применения противосудорожных препаратов и снижение клиренса креатинина. Сведения о возможности достижения выраженного эффекта у 20–22% больных при использовании новых цитостатиков (темозоломид, топотекан) обоснованно привлекли к себе внимание. Но топотекан проявляет высокую токсичность (26% 3–4 степени токсичности), что отчетливо ухудшает качество жизни у тяжелых исходно пациентов. В отличие от этого перспективным является применение темозоломида — орального алкилата, хорошо проникающего через ГЭБ (биодоступность 100%), обладающего противоопухолевым действием на клетки в G0 фазе, увеличивающего цитотоксичность при сочетании с лучевой терапией, имеющего хорошую переносимость, что крайне важно при использовании у лиц пожилого и старческого возраста. Лучевая терапия завершает лечение и применяется в виде краниального облучения (СОД 30–36 Гр на весь головной мозг и дополнительно 10 Гр на область опухолевого очага). Показанием к началу проведения лучевой терапии является достижение полной или стойкой частичной ремиссии. Отсроченная нейротоксичность развивается реже при осуществлении лучевой терапии на фоне полной ремиссии. Использование интратекальной химиотерапии при поражении вещества головного мозга признано нецелесообразным. Высокие дозы метотрексата при лептоменингеальном поражении ЦНС также эффективны как и интратекальная химиотерапия. При вовлечении мозговых оболочек интратекально вводится метотрексат — 12,5 мг/м2 в сочетании с цитарабином в дозе —30 мг/м2 и преднизолоном — 20 мг/м2 . Повторные интратекальные введения осуществляются каждые 4 дня до полной санации ликвора (цитоз менее 5 клеток в 1 мм3 в 3 последовательно выполненных исследованиях). Для консолидации необходимы 2 дополнительных введения цитостатиков в спинномозговой канал. С целью закрепления достигнутого эффекта осуществляется лучевая терапия в виде краниоспинального облучения при лептоменингеальном варианте. Настораживают данные о возникновении отсроченной токсичности при интенсивном химиолучевом лечении первичной НХЛ ЦНС (деменция, афазия, гемипарез и др.), встречающейся в 40% случаев и являющейся причиной смертности 30% больных. Установлено, что токсичность заметно увеличивается спустя 5 и более лет после лечения, составляя на 12 мес — 4%, на 24 мес — 8%, на 68 мес — 26%. Медиана появления отсроченной токсичности — 29 мес (5–105 мес). Для снижения отдаленной токсичности комбинированной терапии рекомендуется использование лучевой терапии после системной химиотерапии (на фоне достижения максимального эффекта, предпочтительно полной ремиссии). Первичные НХЛ яичка Первичные тестикулярные НХЛ составляют около 2% от НХЛ высокой степени злокачественности и наиболее часто поражают лиц старше 50 лет. Не отмечается связи с предсуществующими аномалиями развития и заболеваниями яичка. Достаточно велико билатеральное поражение (18–20%). Это отличает первичные НХЛ яичка от герминогенных тестикулярных опухолей, при которых двустороннее поражение наблюдается не чаще чем в 3–5%. Основные клинические проявления — местные изменения. Более чем у 80% больных болезнь диагностируется в I-II стадии. У большинства больных увеличение размеров яичка является первым симптомом, не сопровождается болями и происходит постепенно (от нескольких недель до месяцев). Процесс рано гематогенно генерализуется с вовлечением ЦНС, легких, кожи, кольца Пирогова — Вальдейера. Лимфогенная нодальная диссеминация редка. Диагностика основана на морфологическом исследовании опухолевой ткани. Распространенность определяется по заинтересованности лимфоузлов парааортальной зоны и появлению отдаленных диссеминатов (кольцо Пирогова — Вальдейера, легкие, кости, плевра, кожа, ЦНС). Полное общепринятое обследование должно сочетаться с исследованием спинномозговой жидкости. С наибольшей частотой выявляются диффузные крупноклеточные НХЛ (80–90%) и Беркиттоподобные НХЛ (10–20%). Наиболее значимым прогностическим фактором является вовлечение регионарных лимфоузлов (выраженный отрицательный прогноз отмечается при аденопатии больших размеров, значительном увеличении яичка, размерах первичной опухоли >9 см), наличие общих симптомов и возраст старше 65 лет. Опухоль характеризуется плохим прогнозом (5-летняя выживаемость составляет 16–50%, медиана выживаемости — 12–24 мес). 1-й линией терапии является радикальная орхифуникулэктомия. Однако это является неадекватным лечебным воздействием: у подавляющего числа пациентов при отсутствии проведения дополнительных лечебных мероприятий развивается рецидив болезни в первые 2 г. Учитывая выраженную склонность к гематогенному диссеминированию и билатеральному поражению яичка, терапия начинается с проведения химиотерапии — 3 курса антрациклинсодержащих схем (CHOP, R-CHOP, CHOEP) с обязательной профилактикой поражения ЦНС (интратекальное введение метотрексата — 12 мг/м2, цитарабина — 20 мг/м2, преднизолона 20 мг/м2 по завершении каждого цикла химиотерапии). При достижении полной ремиссии после 3 курсов необходимо проведение еще 3 курсов химиотерапии с обязательной последующей лучевой терапией: при I стадии — 25–30 Гр на мошонку, при II стадии — 30–35 Гр на мошонку и лимфоузлы малого таза и парааортальных областей. При констатации частичной ремиссии после 3 индукционных курсов химиотерапии общее число курсов увеличивается до 8 с обязательным последующим осуществлением лучевой терапии на мошонку и регионарные лимфоузлы с увеличением СОД до 35–45 Гр. Адекватная лечебная тактика позволяет добиться стойких положительных результатов — 4-летняя безрецидивная выживаемость — 93%. Основываясь на достоверном улучшении результатов лечения ДКК у пожилых больных при использовании схемы R-CHOP, перспективным представляется ее применение у больных с первичной тестикулярной НХЛ. Интратекальная профилактика в сочетании с краниальным облучением (20–24 Гр по 1,8–2,0 Гр/сут) обладает большей токсичностью и может быть небезопасной для лиц пожилого возраста. Диссеминированные формы подвергаются лечению в соответствии с общепринятыми принципами терапии агрессивных НХЛ. Первичные костные НХЛ При НХЛ первичное вовлечение костей наблюдается достаточно редко — менее 5%. Средний возраст составляет 46 лет, соотношение мужчины/женщины равно 1,6:1,0. Клинически больные наиболее часто отмечают локальную боль, мягкотканный опухолевый компонент в зоне поражения, развиваются патологические переломы. У 60% пациентов происходит распространение по костям (у 1/3 больных поражаются дополнительно 2 и более кости и у 2/3 распространение происходит на одну кость); в 25% наблюдается одновременное существование костного очага и мягкотканной опухоли и в 15% происходит вторичное вовлечение костей из исходного первичного мягкотканного опухолевого очага. Чаще поражаются длинные трубчатые кости, наиболее редко — кости лицевого скелета. При рентгенологическом исследовании могут определяться литические, смешанные и склеротические изменения мозгового костного вещества и/или кортикального слоя. МРТ обладает наибольшими возможностями в распознавании поражения медуллярного или кортикального слоя и мягких тканей и выявлении дополнительных очагов поражения в скелете. Среди всех клинических наблюдений НХЛ с вовлечением костей первичное их поражение (IE стадия) составляет 60%; а в 40% случаев опухолевые изменения в костях являются следствием диссеминации процесса (IV стадия). Вовлечение лимфатических узлов не бывает закономерным. Основным морфологическим вариантом опухолей является диффузная В-крупноклеточная НХЛ. Факторы, определяющие прогноз: стадия, размеры костного поражения, гистологический вариант, месторасположение опухоли в кости. Опыт хирургического лечения существует, но он никогда не был признан надежным. Радикальная лучевая терапия позволяет продемонстрировать 58% 5-летнюю выживаемость и 53% — 10-летнюю выживаемость при солитарных костных поражениях и 42 и 35% (соответственно) при наличии мультифокальных костных очагов. Существование мягкотканного компонента в момент диагностики еще более неблагоприятно: показатели 5— и 10-летней выживаемости составляют лишь 22 и 13%. Оказывает влияние на прогноз и локализация опухоли: 10-летняя выживаемость равна 78% для феморальных локализаций, 59% при поражении костей лицевого скелета, 36% при вовлечении костей таза и 24% при развитии опухоли в телах позвонков. Наибольшее диагностическое значение имеют данные КТ и МРТ. Неясен механизм и достоверно неизвестна частота вторичного поражения ЦНС, хотя они описаны. Больные с локальным поражением костей должны получать лечение в виде полихимиотерапии (антрациклин-содержащие схемы) с последующим облучением всей кости в дозе 35 Гр. Нет показаний для профилактики поражения ЦНС. Адекватная комбинированная терапия демонстрирует 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость более чем в 70%. Первичные кожные лимфомы Представлены в основном Т-клеточными опухолями (82%); В-клеточные составляют лишь 18%. Среди В-клеточных первичных кожных НХЛ наиболее часто встречаются центрофолликулярные опухоли. Клинические проявления и прогноз зависят от локализации: наиболее благоприятным бывает прогноз при поражении кожи головы и шеи (5-летняя выживаемость — 97%), а расположение опухолей на ногах обычно сопровождается быстрым распространением по коже, множественностью очагов, сокращением 5-летней выживаемости до 55%. Наличие иммунобластов в опухоли не оказывает отрицательного влияния на прогноз, т.к. иммунобласты первичных кожных лимфом имеют тенденцию к локальному расположению в дерме и минимальную склонность к миграции; в противоположность этому лимфоплазмоцитарный вариант наиболее часто носит характер системного поражения кожи. Высказывается мнение о схожести этого варианта НХЛ с MALTомами желудка на основании частого выявления у больных такого инфекционного агента, как Borrelia. Т-клеточные кожные НХЛ — это гетерогенная группа опухолей с различным, в целом благоприятным прогнозом. Первичные кожные T-клеточные лимфомы (EORTC): 1) классический вариант грибовидного микоза; 2) варианты грибовидного микоза: синдром Сезари; 3) CD30+ (Ki–1+) анапластическая крупноклеточная лимфома; 4) крупноклеточная лимфома (T-клеточный вариант); 5) плеоморфная T-клеточная лимфома (из крупных и мелких клеток); 6) ангиоцентроцитарная T-клеточная лимфома (лимфоматоидный гранулематоз); 7) лимфоматоидный папулез (моноклональный, но не неопластический). Выделение лимфоматозного папулеза вызывает много споров, т.к. типичная клиническая картина и выявление моноклоновости свидетельствуют о наличии опухоли, а морфологически отсутствуют подтверждающие это признаки. В настоящее время решено оставить такую трактовку этого редкого варианта поражения кожи Т-клеточного происхождения, хотя это мнение разделяется не всеми исследователями. Общая 10-летняя выживаемость составляет 65%. При лимфоматозном папилломатозе все больные переживают 5-летний срок, при грибовидном микозе — 70% больных, при CD30+ 80% пациентов живы в течение 5 лет и более. Наиболее выраженное влияние на выживаемость оказывают степень вовлечения кожного покрова и наличие дополнительных экстранодальных очагов (независимо от варианта болезни). Среди первичных Т-клеточных кожных лимфом к опухолям низкой степени злокачественности с благоприятным прогнозом относят грибовидный микоз и его варианты, крупноклеточные CD30+ опухоли. Агрессивным течением с тенденцией к системному поражению кожи отличается анапластическая крупноклеточная лимфома. Грибовидный микоз (ГМ) впервые был описан французским дерматологом Alibert в 1806 г. Он составляет основную часть Т-клеточных кожных НХЛ — 85–90%. Свое название ГМ получил из-за появления на коже “грибовидных” образований, поражающих различные участки кожного покрова. ГМ — это редкая форма НХЛ и составляет лишь 2–3% от всех вариантов лимфом. Заболеваемость в США равна 0,29 на 100 тыс. и приблизительно в 2 раза выше в странах Западной Европы. Средний возраст заболевших 55–60 лет, мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Причина возникновения ГМ до конца неясна. Морфологическая верификация ГМ сложна; поэтому велико значение иммунофенотипирования при ГМ: в большинстве случаев отмечается CD2+, CD3+, CD4+ фенотип при одновременном отсутствии других антигенов зрелых Т-клеток (Leu–8 или Leu–9). Очень редко при ГМ обнаруживается CD8+. ГМ развивается медленно, до постановки диагноза проходит 5 и более лет. Специфические папулы или экзематозные очаги могут располагаться на любом участке кожного покрова, иногда бывают симметричными. Алопеция является следствием поражения волосистой части головы. Кожный зуд возникает рано, отличается стойкостью и нередко является основным поводом обращения к врачу. Папулезные образования постепенно трансформируются в опухоли с последующим изъязвлением и инфицированием. Другим проявлением ГМ является эритродерма, сопровождающаяся интенсивным зудом и холодовой непереносимостью. При эритродерме развивается лимфаденопатия, и в периферической крови появляются атипичные опухолевые клетки, аналогичные клеткам опухолевых кожных инфильтратов по всем биомолекулярным характеристикам. При любом исходном объеме кожного поражения следующим этапом прогрессирования ГМ является возникновение внекожных очагов: увеличение преимущественно периферических лимфоузлов, обычно регионарных по отношению к наиболее пораженному участку кожного покрова. Медиастинальные и абдоминальные лимфатические узлы вовлекаются в процесс лишь на финальном этапе развития болезни. Последними появляются висцеральные очаги (в легочной ткани, верхних дыхательных путях, ЦНС, печени). Распространенность процесса определяется категориями классификации TNMВ, разработанной Национальным раковым институтом США в 1978 г., в которой символом “Т” обозначается первичный очаг, символом “N” — регионарные лимфоузлы, символом “М” — висцеральные метастазы, а символом “В” — изменения в периферической крови (табл. 13). Таблица 13 TNMB классификация Грибовидного микоза Показатель Описание T (кожа) T1 Ограниченное поражение, папулы или экзематозные проявления, покрывающие менее 10% кожного покрова T2 Генерализованные бляшки, папулы или экзематозные проявления, покрывающие более 10% кожного покрова T3 Опухоли T4 Генерализованная эритродерма N (лимфоузлы) N0 Нет клинически измененных лимфоузлов; биопсия (если производилась) негативна N1 Клинически измененные периферические лимфоузлы N2 Нет клинически измененных лимфоузлов, но при биопсии выявлено их опухолевое поражение N3 Клинически и морфологически измененные периферические лимфоузлы M (висцеральные проявления) M0 Нет висцеральных поражений M1 Висцеральные проявления, документированные гистологически B (изменения периферической крови) B0 Нет циркулирующих атипичных клеток в периферической крови (<5%) B1 Количество циркулирующих атипичных клеток ≥5% Эта классификация была адаптирована к клинической классификации по стадиям (табл. 14). Таблица 14 Клиническая классификация ГМ Стадия Показатель T N M IA 1 IB 2 IIA 1-2 1 IIB 3 0-1 IIIA 4 IIIB 4 1 IVA 1-4 2-3 IVB 1-4 0-3 1 10-летняя выживаемость при Т1 равна 97%, при Т2 — 77%, при Т3–4 — 50%. При IА стадии грибовидного микоза основными лечебными воздействиями являются локальные методы: локальное введение в опухолевые очаги эмбихина (HN2), PUVA-терапия (длинноволновое ультрафиолетовое облучение с фотосенсибилизатором prosalen) и локальное облучение электронами опухолевого поражения, которые позволяют добиться полной ремиссии в 60, 78, 75% соответственно. Достоверно чаще наблюдается 5-летнее безрецидивное течение при электронном облучении (60% по сравнению с 40% при использовании эмбихина), которое получает все большее распространение. Эмбихин вводится интратуморально в виде водного раствора в концентрации 10–20 мг/дл не реже чем 1 раз в сутки до полной резорбции очагов поражения. При медленно наступающем эффекте доза может быть увеличена до 40 мг/сут. Локальной побочной реакцией может быть развитие эритемы окружающей опухоль интактной кожи. Другим вариантом локального воздействия является интратуморальное введение BCNU, режим использования которого разрабатывается. При IВ и IIА стадии с генерализованным поражением кожи (Т2) опухоли должны подвергаться облучению электронами. Присоединение к нему HN2 несколько увеличивает частоту полных ремиссий (62 по сравнению с 49%), но не влияет на частоту 5-летних полных ремиссий (17 и 14%) и 10-летнюю выживаемость (54 и 50%). При IIВ стадии ведущим в терапии является интерферон альфа в виде монотерапии или в сочетании с PUVA и ретиноидами. Ежедневное использование интерферона альфа в дозе 5–10 МЕ/м2 в течение 4–8 нед с последующим длительным введением препарата 2–3 раза в неделю (до достижения максимального ответа) позволяет получить полные ремиссии более чем у 40% больных; 5— и 10-летняя выживаемость составляют 44 и 28% соответственно. Клиническая картина кожи типа эритродермы (Т4 ) также предполагает необходимость применения интерферона альфа, PUVA и ретиноидов. Продолжительность терапии определяется эффектом. Генерализованный процесс (III, IV стадии) подвергается химиотерапии (СНОР, флударабин, пентостатин) в сочетании с локальным использованием эмбихина. Второй задачей лечения является предотвращение развития инфекционных осложнений в зонах поражения и прилежащих кожных участков. Уже при IA стадии целесообразна профилактика стероидами кожного инфицирования таким возбудителем, как Borrelia. Присоединение инфекционных осложнений на любом этапе развития болезни диктует необходимость применения тропных антибиотиков в комплексе с воздействием на аллергический кожный компонент. Другие варианты первичных кожных НХЛ встречаются крайне редко. Лечение прогностически благоприятных центрофолликулярных В-клеточных, Т-крупноклеточных CD30+ опухолей осуществляется по принципам терапии НХЛ низкой степени злокачественности. Т-клеточная анапластическая крупноклеточная опухоль является высокоагрессивной и должна подвергаться интенсивному лекарственному лечению с включением в комбинации метотрексата, цисплатина. Первичные лимфомы ЖКТ Являются одним из наиболее часто встречающихся экстранодальных вариантов НХЛ. Отмечается повсеместная отчетливая тенденция к их увеличению в последние 2 десятилетия . Среди всех злокачественных опухолей ЖКТ первичные НХЛ составляют от 1 до 10%. Прогноз благоприятный и зависит от первичной локализации опухоли: 10-летняя выживаемость превышает 50% при поражении желудка (51%) и тонкой кишки (54%) и равна 35% при расположении опухоли в толстой кишке. Различные отделы пищеварительной трубки вовлекаются в процесс неодинаково часто: с наибольшей частотой поражается желудок (55–70%), менее часто — тонкая кишка (20–35%), наиболее редко опухоли возникают в толстой кишке (5–10%). Самыми редкими считаются первичные НХЛ пищевода. Первичные лимфомы ЖКТ представлены гетерогенной группой опухолей, что легло в основу специально разработанной в 1993 г. гистологической классификации (табл. 15). Таблица 15 Гистологическая классификация первичных лимфом ЖКТ B-клеточные лимфомы MALT низкой степени злокачественности MALT высокой степени злокачественности (с или без участков опухоли низкой степени злокачественности) Иммунопролиферативное заболевание тонкой кишки (IPSID) низкой, промежуточной, высокой степени злокачественности Лимфома зоны мантии Беркиттоподобные лимфомы T-клеточные лимфомы Энтеропатия, ассоциированная с T-клеточной лимфомой (EATCL) Другие типы, неассоциированные с энтеропатией Разнообразие морфологических вариантов НХЛ пищеварительной трубки объясняет вариабельность клинических проявлений и терапевтических подходов. В целом, опухоли не имеют патогномоничных клинических признаков; симптомы болезни обусловлены расположением основного опухолевого узла и схожи с клиническими признаками опухолей любого гистогенеза этой локализации. Общими отличительными чертами лимфом ЖКТ являются: множественность очагов поражения в пределах пищеварительной трубки, склонность к регионарному лимфогенному диссеминированию и высокая частота развития грозных, нередко смертельных осложнений (кровотечение, перфорация, кишечная непроходимость), которые встречаются более чем у 20% больных. Определение распространенности процесса осуществляется в соответствии с классификацией, в которой учтены все клинические особенности НХЛ ЖКТ, утвержденной в 1993 г. в Lugano (табл. 16). Таблица 16 Классификация лимфом ЖКТ I стадия Опухоль в пределах ЖКТ Одиночный первичный очаг Множественные первичные очаги в пределах одного органа II стадия Опухоль, выходящая за пределы ЖКТ Вовлечение лимфоузлов II1 Локальные лимфоузлы (парагастральные в случае поражения желудка; параинтестинальные для лимфом любого отдела кишечника) II2 Отдаленные лимфоузлы (мезентериальные для лимфом кишечника, парааортальные, паракавальные тазовые, подвздошные и другие в пределах брюшной полости и забрюшинного пространства) IIE Пенетрация серозного покрова с/без прорастания прилежащих органов и тканей (IIE поджелудочная железа; IIE ободочная кишка; II1E печень) IV стадия Поражение ЖКТ с вовлечением супрадиафрагмальных лимфоузлов или диссеминированные экстранодальные очаги с любым объемом поражения лимфатического аппарата — В план обследования больных к общепринятым диагностическим мероприятиям должны быть обязательно добавлены: фиброларингоскопия и исследование всех отделов пищеварительной трубки. Наиболее частым вариантом лимфомы желудка является MALT-лимфома. Характерной особенностью MALTом является их антигенная зависимость от инфицирования слизистой желудка Helicobacter pylori — спиралевидной грамотрицательной бактерии, впервые выделенной из гастробиоптата австралийскими исследователями Warren и Marschall в 1983 г. H. pylori, возможно, наиболее частая хроническая бактериальная инфекция человека и в мировом масштабе превышает по распространенности вирус гепатита В. В 1994 г. при пересмотре Сиднейской системы — морфологической классификации гастрита — в качестве этиологического фактора как при неатрофическом, так и при атрофическом гастрите (помимо аутоиммунного) был указан H. pylori. Известно, что в норме в слизистой оболочке желудка лимфоидной ткани нет. Считается, что присутствие лимфоидной ткани в слизистой оболочке желудка патогномонично для H. pylori — инфекции. С другой стороны, еще в 1983 г. J. Drooks и соавт. указывали, что 60% лимфом желудка возникает на фоне хронических гастритов. Добавим к этому, что более чем в 90% MALTом определяется H. pylori, на основании чего многими исследователями предполагается патогенетическая взаимосвязь между H. pylori и MALTомой со следующей последовательностью развития событий: антигенный стимул H. pylori опосредуется лимфоцитами, возникает лимфоидная ткань с формированием фолликулов, затем — H. pylori ассоциированный гастрит и на его фоне — лимфома MALT типа (низкой степени злокачественности). Известна ее склонность к распространению в основном на регионарные лимфатические узлы. Наиболее часто (в 60%) обнаруживается трисомия 3 и/или транслокация. Морфологически в своем классическом варианте опухоль представлена преимущественно центроцитоподобными клетками с расщепленными ядрами, комковатым хроматином и небольшим ободком светлой цитоплазмы (в норме они встречаются в пейеровых бляшках). Опухоль растет в виде широких “ободков” фолликулов, часто сливающихся между собой, иногда заселяющих фолликулы; инфильтраты расположены в собственной пластинке слизистой или в подслизистом слое. Как правило, присутствует значительное количество плазмоцитов. При преобладании в опухоли клеток типа малых лимфоцитов как цитологически, так и гистологически, возникают трудности в дифференциальной диагностике с хроническим гастритом. Присутствие разного количества бластов на фоне диффузного роста мономорфного инфильтрата из клеток типа пролимфоцитов и сохранившихся центров размножения создает дополнительные сложности: дифференциальная диагностика с лимфомой зоны мантии. Основным методом дифференциальной диагностики в этих случаях является иммунофенотипирование: наличие CD19, CD20, CD22, CD79а и отсутствие CD5, CD10, CD23 характерно для MALTом. В настоящее время накапливается опыт использования антибактериальной анти-H. pylori терапии (омепразол, кларитромицин, амоксициллин) для лечения I стадии MALTом желудка (низкой степени злокачественности): возможность достижения полной ремиссии констатирована более чем у 2/3 больных. Детали антибактериальной терапии уточняются. Основной целью этого воздействия является эрадикация Н. pylori. Одним из наиболее распространенных вариантов лечения является применение 2-недельной схемы: омепразол (40 мг/сут), амоксициллин (по 1 г 3 раза в сутки), кларитромицин (по 250 мг 2 раза в сутки) с последующим эндоскопическим контролем каждые 3 мес. Противоопухолевый эффект наступает постепенно после эрадикации инфекции Н. рylori, но сроки варьируют в широких пределах от 3 мес до 18 мес. Тактика ведения этой категории больных остается еще предметом научных исследований. Лечение локальных стадий (I-II) других морфологических вариантов первичных НХЛ ЖКТ начинают с неоадъювантной химиотерапии: при опухолях высокой степени злокачественности в режиме СНОР, СНОР+VP–16; при низкой степени злокачественности — хлорамбуцил, LVPP, COP. При эффективности 2–3 курсов лечение продолжают до полной ремиссии, при отсутствии эффекта выполняется радикальное оперативное вмешательство. Мировой опыт хирургического лечения НХЛ желудка велик. Радикальные операции удается выполнить у подавляющего числа больных (>70%). В послеоперационном периоде осуществляется адъювантная химиотерапия (3–4 цикла) в соответствии с морфологическим вариантом опухоли. Следствием такого лечебного подхода являются хорошие отдаленные результаты: 10-летняя выживаемость превышает 70% (77), а 15-летняя выживаемость равна 69%. Хочется особо подчеркнуть, что основная часть больных переживает этот срок без признаков болезни: безрецидивная выживаемость практически равна общей выживаемости, составляя 72% на 10-летний срок и 60% на 15 лет наблюдения. Подобные результаты убедили бы в целесообразности использования только хирургического лечения, если бы не изменения качества жизни больных после радикальных оперативных вмешательств (в частности, после гастрэктомии, гемиколэктомии). Именно это обусловило существующую тенденцию к расширению применения неоадъювантной химиотерапии. Использование лучевой терапии в послеоперационном периоде, с одной стороны, не оказывает дополнительного эффекта, с другой — ухудшает качество жизни за счет развития лучевых реакций со стороны органов брюшной полости. Этим объясняется непопулярность адъювантной лучевой терапии в целом, за исключением радикально оперированной НХЛ толстой кишки (при наличии опухоли низкой степени злокачественности): больным показано в послеоперационном периоде облучение всего живота до суммарной дозы 20–25 Гр с использованием режима 1,0–1,25 Гр в сутки. Однако лучевое воздействие перспективно как индукционная терапия в клинических ситуациях, когда в силу тех или иных причин лекарственный или хирургический метод не может быть использован. Суммарная очаговая доза на очаг поражения равна 32–36 Гр, целесообразность профилактического облучения всего живота признается не всеми. Особым клиническим вариантом НХЛ тонкой кишки является “IPSID”. Ранее для обозначения этой лимфомы использовали термины “болезнь тяжелых альфа-цепей” или “средиземноморская лимфома”. Ведущим клиническим симптомом болезни является нарушение всасывания в тонкой кишке (“malabsorption syndrom”), что приводит к резкой стойкой потере веса, значительному ухудшению общего состояния и низкой переносимости стандартной химиотерапии. Заболевание встречается преимущественно в странах Среднего Востока, на севере Африки, в Центральной Америке, поражая чаще мужчин на 2–3 декаде жизни. Опухолевая инфильтрация распространяется по всей протяженности тонкой кишки с максимальным поражением двенадцатиперстной и подвздошной кишки. Патогенез остается неизвестным; предполагается, что в основе лежит гиперпролиферация тяжелых цепей Ig А. Прогноз неблагоприятный, 5-летняя выживаемость не выше 20%. Лучевая терапия малоэффективна. Хирургическое лечение также не является успешным за счет обширности поражения кишечника. Однако при резектабельных I и II1 стадиях болезни результаты лечения лучше: 5-летняя выживаемость равна 40–47% по сравнению с 0–25% у больных со II2 стадией и нерезектабельными опухолями. Использование химиотерапии (схемы, применяемые как при низкой, так и высокой степени злокачественности НХЛ) мало результативно. Перспективным представляется применение антибактериальных антибиотиков тетрациклиновой группы; однако редкость патологии и небольшой мировой опыт не позволяют рекомендовать разработанную схему лечения. С наименьшей частотой встречается первичная НХЛ прямой кишки. Опухоли обычно представлены В-клеточными лимфомами высокой степени злокачественности: диффузной мелкоклеточной с неизвитыми ядрами и диффузной крупноклеточной. Лечение комбинированное: интенсивная химиотерапия в сочетании с локальной лучевой терапией (30–40 Гр на опухолевый очаг в режиме ежедневной дозы 1,5–2,0 Гр). Оперативное лечение не улучшает результаты. Генерализация процесса является основным видом прогрессирования (>75%), развивается преимущественно в первые 2–3 года после локальных методов воздействия и требует лечения в соответствии с принципами терапии распространенных НХЛ. Литература Поддубная И.В. ...Клиническая онкогематология.— М.: Медицина.— 2001.— С. 336–375. Поддубная И.В. ...Современная онкология.— № 1.— Т. 4.— 2002.— С. 3–7. A revise european-american classification limphoid neoplasms — REAL//Blood.— 1994.— V. 84.— N 5.— P. 1361–1392. Cheson B. Internation working group of standartize response criteria in NHL.— 1999. Coiffier B. et al. ...Современная онкология.— № 1.— Т. 4.— 2002.— P. 8–12. Text atlas of lymphomas/Revised edition J.O. Armitage et al. Martin Dunitz Ltd., 1999.— 208 p. WHO classification of tumors/Tumors of haemopoietic and lymphoid tissues Ed. by E.S. Jaffe et al. Lyon: IARC Press.— 2001.— 350 p. Приложение 1 Схемы химиотерапии НХЛ низкой степени злокачественности Комбинация Лекарственное средство, доза и режим лечения COP Циклофосфан — по 400 мг/м2 в/в-в/м в 1-5 дни, Винкристин — по 1,4 мг/м2 в/в в 1 день, Преднизолон — по 60 мг/м2 внутрь в 1-5 дни. Цикл повторяют на 21-28 день CVP Циклофосфан — по 750 мг/м2 в/в в 1 день, Винкристин — по 1,4 мг/м2 в/в в 1 день, Преднизолон — внутрь в 1-5 дни LVPP Хлорамбуцил — по 6 мг/м2 внутрь в 1-14 дни, Винбластин — по 6 мг/м2 в/в в 1, 8 дни, Прокарбазин — по 100 мг/м2 внутрь в 1-14 дни, Преднизолон — по 40 мг/м2 внутрь в 1-14 дни. Цикл повторяют на 42-44 день CVPP Циклофан — по 650 мг/м2 в/в в 1, 8 дни, Винбластин — по 6 мг/м2 в/в в 1., 8 дни, Прокарбазин — по 100 мг/м2 внутрь в 1-14 дни, Преднизолон — по 40 мг/м2 внутрь в 1-14 дни. Цикл повторяют на 28 день FCM Флударабин — по 25 мг/м2 в/в в 1-3 дни, Циклофосфамид — по 200 мг/м2 в/в в 1-3 дни, Митоксантрон —по 8 мг/м2 в/в в 1 день MAP Митоксантрон — по 8 мг/м2 в/в в 1, 2 дни, Цитарабин — по 100 мг/м2 п/к в 1-5 дни, Преднизолон — по 80 мг/м2 внутрь в 1-5 дни. Цикл повторяют на 28 день MCP Митоксантрон — по 14 мг/м2 в/в в 1 день, Хлорамбуцил — по 6 мг/м2 в 1-10 дни, Преднизолон — по 25 мг/м2 внутрь в 1-10 дни. Цикл повторяют на 21-28 день FMD Флударабин — по 25 мг/м2 в/в в 1-3 дни, Митоксантрон — по 10 мг/м2 в/в в 1 день, Дексаметазон — по 20 мг/день в 1-5 дни. Цикл повторяют на 28 день CHOP (станд.) Циклофосфамид — по 750 мг/м2 в/в в 1 день, Доксорубицин — по 50 мг/м2 в/в в 1 день, Винкристин — по 1,4 мг/м2 в/в в 1 день Преднизолон — по 40 мг/м2 внутрь в 1-5 дни. Цикл повторяют на 21 день CHOP-Bleo CHOP (станд.) + Блеомицин — по 15 мг/день в/в в 1-5 дни Цикл повторяют на 21 день Ритуксимаб Ритуксимаб — по375 мг/м2 в/в инф. в 1, 8, 15, 22 дни. Возможно использование 8 введений еженедельно Схемы химиотерапии НХЛ высокой степени злокачественности Комбинация Лекарственное средство, доза и режим лечения CHOP (станд.) Циклофосфан — по 750 мг/м2 в/в в 1 день, Доксорубицин — по 50 мг/м2 в/в в 1 день, Винкристин — по 1,4 мг/м2 в/в в 1 день, Преднизолон — по 60 мг/м2 внутрь в 1-5 дни. CHOP-14 повторяют на 14 день CHOP-21 повторяют на 21 день H-CHOP (интенс.) Доксорубицин — по 40 мг/м2 в/в в 1,2 дни, Винкристин — по 1,4 мг/м2 в/в в 1 день, Циклофосфамид — по 1200 мг/м2 в/в в 1 день, Преднизолон — по 60 мг/м2 в/в в 1-5 дни. Цикл повторяют на 21-28 день R-CHOP Ритуксимаб — 375 мг/м2 в 1 день + CHOP (станд.) — во 2-6 дни. Цикл повторяют на 14-21 день CHOEP Циклофосфамид — по 750 мг/м2 в/в в 1 день, Доксорубицин — по 50 мг/м2 в/в в 1 день, Винкристин — по 1,4 мг/м2 в/в в 1 день, Этопозид — по 100 мг/м2 в/в в 3-5 дни, Преднизолон — по 60 мг/м2 внутрь в 1-5дни. CHOEP-14 повторяют на 14 день CHOEP-21 повторяют на 21 день BAEM Ломустин — по 100 мг/м2 в 1 день, Цитабарин — по 100·2 мг/м2 п/к в 1-5 дни, Этопозид — по 100 мг/м2 в/в в 3-5 дни, Метилпреднизолон — по 40 мг/м2 внутрь в 1-5 дни. Цикл повторяют на 28 день DHAP Циспластин — по 100 мг/м2 24-часовая в/в инфузия в 1 день, Цитарабин — по 2000·2 мг/м2 3-часовая в/в инфузия во 2 день, Дексаметазон — по 30 мг/м2 в/в в 1-4 дни. Цикл повторяют на 28-35 день ESAP Этопозид — по 50 мг/м2 в/в в 1-2 дни, Метилпреднизолон — по 500 мг/м2 в/в в 1-5 дни, Цитарабин — по 2000 мг/м2 2-часовая в/в инфузия в 4 день, Циспластин — по 25 мг/м2 в/в инф. в 1-4 дни. Цикл повторяют на 28-35 день Dexa-BEAM Дексаметазон — по 8 мг 3 раза в день в 1-6 дни, Кармустин — по 60 мг/м2 в 1 день, Этопозид — по 75 мг/м2 в 3-6 дни, Цитарабин — по 100 мг/м2 2 раза в день в 3-6 дни HyperCVAD 1, 3, 5, 7 курсы Циклофосфамид — по 300 мг/м2 2 раза в сутки в 1-3 дни, Месна — 6500 мг в течение 72-часовой в/в инфузии, Винкристин — по 2 мг в 4 и 11 дни, Доксорубицин — 50 мг/м2 в 4 день, Дексаметазон — по 40 мг в 1-4 и 11-14 дни Сразу после 1, 3, 5, 7 курсов начинаются 2, 4, 6, 8 курсы 2, 4, 6, 8 курсы Метотрексат — 1 г/м2 в/в инфузия в 1 день, Цитарабин — по 3 г/м2 2 раза в сутки во 2, 3 дни, Кальция фолинат — 15 мг/м2 в/в через 12, 18, 24 ч после завершения инфузии метотрексата Лечение лимфомы Беркитта. BFM-90 Профаза Циклофосфамид — по 200 мг/м2 в/в в 1-5 дни Преднизолон — по 20 мг/м2 внутрь 3 раза в день в 1-5 дни Сразу же за префазой следует блок А Блок А Винкристин — 2 мг/м2 в/в в 1 день, Метотрексат — 3000 мг/м2 в/в в виде 3-часовой инфузии с кальция фолинатом в 1 день, Ифосфамид — по 800 мг/м2 в/в в виде 1-часовой инфузии в сочетании с месна в 1-5 дни, Этопозид — по 100 мг/м2 в/в в 4, 5 дни, Цитарабин — по 150 мг/м2 2 раза в день в 4, 5 дни, Дексаметазон — по 10 мг/м2 внутрь в 1-5 дни Интервал 2 нед Блок B Винкристин — 2 мг/м2 в/в в 1 день, Метотрексат — 3000 мг/м2 в/в в виде 3-часовой инфузии с кальция фолинатом в 1 день, Циклофосфамид — по 200 мг/м2 в 1-5 дни, Доксорубицин — по 25 мг/м2 в/в в виде 5 мин инфузии в 4, 5 дни, Дексаметазон — по 10 мг/м2 внутрь в 1-5 дни Интратекальная профилактика поражения ЦНС на 1 и 5 день каждого блока Профаза → Блок А → Блок В → Блок А → Блок В → Блок А → Блок В Блок C (завершающий) Виндезин — 3 мг в/в в 1 день, Цитарабин — по 200 мг/м2 2 раза в день в виде 3-часовой инфузии в 1, 2 дни, Этопозид — по 150 мг/м2 в/в в виде 1-часовой инфузии в 3-5 дни, Дексаметазон — по 10 мг/м2 внутрь в 1-5 дни MAINT Преднизолон — 20 мг/м2 или дексаметазон — 2,5 мг/м2 интратекально во 2 день, Метотрексат — 3 мг/м2 3-часовая в/в инфузия в 1 день, Винкристин —1,4 мг/м2 (максимально — 2) в/в в 1 день, Циклофосфан — по 1000 мг/м2 (2 дозы в день) в/в в 1, 2 дни, Преднизолон — по 60 мг/м2 внутрь в 1-6 дни. Цикл повторяют на 21-28 день